Kimyasal adıterbinafin hidroklorür tozuIS (e) - n - (6,6 - dimetil - 2-hepten-4-alkynyl)-n-metil-1-naftalimin hidroklorür, moleküler formül C21H26cln, Cas 78628-80-a a moleküler formülle, moleküler formülle 327.9 g/mol. Genellikle beyaz ila beyaz kristal toz olarak görünür, bazı literatür hafif sarı bir tona sahip olarak tanımlar. Bu renk farkı, kristalizasyon koşullarındaki veya saflıktaki farklılıklardan kaynaklanabilir, ancak her ikisi de farmasötik dereceli standartları (saflık%98.5'e eşit veya eşit) karşılamaktadır. Bu molekül, bir terbinafin baz ile hidroklorik asit arasındaki bir tuz bağı ile oluşturulur. Temel kısım bir naftalin halkası, bir allilamin yan zinciri ve tert butil yapısı içerir. Bu yapı, hidrofobiklik sağlayan naftalin halkası, mantar enzimleri ile bağlanma kabiliyetini arttıran allilamin yan zinciri ve ilacın çözünürlüğünü ve stabilitesini artıran hidroklorür formu ile benzersiz fizikokimyasal özelliklere sahip.
Kimyasal bileşiğin ek bilgileri:
Ürün Formumuz
Terbinafin hidroklorür +. CoA
Terbinafin hidroklorür tozufungal skualen siklooksijenazı spesifik olarak inhibe ederek ve ergosterol biyosentezini bloke ederek bakterisidal etkileri uygulayan geniş bir - spektrum antifungal ilaçtır. Moleküler formülü, moleküler ağırlık 327.9 g/mol olan C ₂₁ H ₂₆ Cln'dir. 195-208 derecelik bir erime noktasına sahip beyaz kristalli bir toz olarak görünür. Suda biraz çözünür ve metanol ve etanol gibi organik çözücülerde kolayca çözünür.
Klasik sentez yollarına genel bakış
Terbinafin hidroklorürün sentezi, naftalin halkası ve allilamin yapısı etrafında ortalanır ve moleküler iskelet, 6,6-dimetil-2-hepten-4-sen yan zinciri inşa edilerek monte edilir. Mevcut ana akım sentetik yollar üç kategoriye ayrılabilir:
1. Rota 1: Asetilen Yoğuşma Yöntemi
Hammaddeler: tert butil asetilen, n - metil-1-naftalimin
Adımlar:
Yan zincir yapısı: Hammadde olarak tert butil asetilen kullanılması, 3,3-dimetil-1-butenilityum veya Grignard reaktifi metalizasyon reaksiyonu yoluyla üretilir ve daha sonra ara 1-halojen-6,6-dimetil-2-hepten-4-sene hazırlamak için halojenlenmiş reaktif ile reaksiyona girer.
Yoğuşma reaksiyonu: Yukarıdaki ara maddeyi n - metil - 1 -}} naftalimin ile alkalin koşulları (NaOH/kloroform sistemi gibi) naftalimin ile n {- (6,6-dimethil-2-hep-nafil-netil-netil-netil-netil.
Tuz saflaştırması: Hidrojen klorür gazı eklenerek pH'ı asitliğe ayarlayın ve hedef ürünü etil asetat metanol kristalizasyon sistemi kullanarak seçici olarak çöktürerek, sonuçta yüksek - saflık terbinafin hidroklorür elde edin.
Avantajlar: Rota basittir, hammaddelerin elde edilmesi kolaydır ve toplam verim% 56-% 60'a ulaşabilir.
Zorluk: - ürünlerinin üretilmesini önlemek için metalizasyon reaksiyon koşullarının sıkı kontrolü gereklidir ve yoğunlaşma adımı, stereoselektifliği (E/Z izomer oranı) iyileştirmek için solvent sisteminin optimizasyonunu gerektirir.
2. Rota 2: Aldehit azaltma aminasyon yöntemi
Hammaddeler: (E) - 6,6-dimetilhept-2-EN-4-19-1-Aldehit, N-metil-1-naftalimin
Adımlar:
Aldehit azalması: formaldehit ve sodyum borohidrür varlığında, naftilamin, hedef amin ara maddesini üretmek için aldehit ile indirgeyici bir aminasyon reaksiyonuna tabi tutulur.
Saflaştırma Kristalleştirme: Kolon kromatografisi veya yeniden kristalleştirme yoluyla ayırma ve saflaştırma, sonuçta ürünü elde etmek için tuz oluşumuna neden olur.
Avantajları: Daha az reaksiyon aşaması ve yüksek teorik atomik kullanım oranı.
Sınırlamalar: Hammadde (E) -6,6-dimetilhept-2-EN-4-asetil-1-aldehid sentezi zordur ve indirgeyici aminasyon aşaması, karmaşık saflaştırma yöntemleri gerektiren cis izomerleri üretmeye eğilimlidir.
3. Rota 3: fen na chun yeniden işleme yöntemi
Hammaddeler: 6,6-dimetil-1-Hepten-4-y-3-OL, hidrobromik asit
Adımlar:
Brominasyon yeniden düzenlemesi: Hidroksil gruplarını doğrudan bromlaştırmak için hidrobromik asit kullanılması, pinal yeniden düzenleme reaksiyonunu tetikleyerek, bir E/Z oranı stabil alil bromür karışımı (E/Z ≈ 3: 1) üreterek.
Tuza yoğunlaşma: Bromize olan ürün, N - metil - 1-naftalimin ile yoğunlaştırılır ve trans izomer, yüksek saflıklı tuz ürünü oluşumuna yol açan etil asetat metanol kristalizasyon sistemi yoluyla seçici olarak çökeltilir.
İnovasyon Noktası:
Yüksek toksik katalizörler (merkürik klorür gibi) kullanmaktan kaçının ve reaksiyon hızını arttırmak için metanol yoluyla ürün karışabilirliğini arttırın.
Hafif koşullar altında etkili ayrılma elde etmek için CIS/trans izomerleri arasındaki çözünürlük farkının kullanılması.
Sanayileşme Potansiyeli: Bu yolun hafif koşulları, - işleme ve toplam%56.7 verimi vardır, bu da onu büyük - ölçekli üretim için uygun hale getirir.
Anahtar ara sistem hazırlık teknolojisinde atılım
1. Yüksek stereoselektif yan zincir sentezi
Geleneksel yöntemlerde, 1-halojen-6,6-dimetil-2-hepten-4-sentezi, cis izomerleri kolayca üreterek sonraki saflaştırmada zorluklara yol açar. En son araştırma aşağıdaki stratejilerle optimize ediliyor:
P - toluenesülfonil klorürün (TSCL) ikame yöntemi:
Fosfor tribromid yerine 4-metilbenzensülfonil klorür kullanıldı ve E/Z oranını%3: 1 ila 40: 1'den%85'lik bir verimle arttırmak için 6,6-dimetil-3-hidroksi-4-asetil-1-hepten ile reaksiyona girdi.
Pinal magnezyumun katalitik yeniden düzenlenmesi:
Pinal magnezyum katalizörü, magnezyum talaşları ve merkürik klorür ile yerinde üretilir, alil alkol çift bağı ve tert butil asetilen üçlü bağının konjuge yeniden düzenlenmesini teşvik eder ve düzgün stereoizomerizm ile bir ara madden üretilir.
2. Yoğuşma reaksiyonu için çözücü sisteminin optimizasyonu
Alkalin yoğuşma adımında, çözücü seçimi reaksiyon hızını ve stereoselektifliği doğrudan etkiler:
Kloroform/Su Bifazik Sistemi:
Sudaki kloroform ve inorganik bazlarda organik bileşiklerin çözünürlüğünü kullanarak, reaksiyon süresini 3 saate düşürerek etkili kütle transferi elde edilir.
Faz Transferi Katalizörü (PTC) Uygulaması:
Tetrabutylammonium bromür (TBAB) gibi PTC eklemek, yoğuşma verimini (% 75'ten% 88'e) önemli ölçüde artırabilir ve - ürünlerinin üretimini azaltabilir.
Endüstriyel üretimde proses yeniliği
Yoğuşma reaksiyonlarında yoğun ısı salımı problemine yanıt olarak, belirli bir işletme mikrokanal sürekli akış reaktörünü benimser. Sıcaklığı (40-50 derece) ve kalma süresini (5 dakika) tam olarak kontrol ederek, reaksiyon koşulları homojenleşir ve verim, lokal aşırı ısınmanın neden olduğu izomerlerin artmasından kaçınırken%90'ın üzerinde stabildir.
Gradyan Soğutma Kristalizasyonu: Etil Asetat Metanol Sisteminde, aşamalı olarak soğutma (60 dereceden üç adımda 0 derece) kristal partikül boyutu dağılımını etkili bir şekilde kontrol edebilir ve ürün akışabilirliğini artırabilir.
Ana Likör Geri Dönüşümü: Kristalleştirme Ana likörden reaksiyona girmemiş hammaddeler ve cis izomerleri geri kazanarak, bunları trans ürünlere dönüştürmek için katalitik izomerizasyon gerçekleştirilir ve genel verimi%65'e yükseltir.
Solvent geri kazanım sistemi: Membran ayırma teknolojisi,%95'lik bir iyileşme oranı ile metanol ve etil asetatın geri kazanılması için kullanılır ve üretim maliyetlerini önemli ölçüde azaltır.
Siyanür serbest bırakma işlemi: kullanmaterbinafin hidroklorür tozuOldukça toksik siyanür kullanımını önlemek ve çevresel gereksinimleri karşılamak için bir indirgeyici ajan olarak sodyum siyanoborohidrit yerine.
Kalite Kontrolü ve Standart Ayar
1. Kritik Kalite Özelliği (CQA)
Saflık: HPLC yöntemi,% 99.5'e (USP standardı) eşit veya daha büyük bir gereksinimle tespit için kullanılır.
İzomer oranı: E/Z izomer içeriği kiral HPLC ile belirlenir ve trans izomerin%98'den daha büyük veya eşit olduğu belirtilmiştir.
Kalıntı çözücüler: ICH kılavuzlarına göre, PPM düzeyinde metanol, etil asetat ve diğer çözücülerin artık seviyelerini kontrol eder.
2. Çevrimiçi İzleme Teknolojisi
PAT (Proses Analizi Teknolojisi): Reaktan konsantrasyonundaki gerçek - zaman değişikliklerini izlemek ve hassas uç nokta kontrolü elde etmek için yoğuşma reaktörüne - kızılötesi (NIR) problara yakın yükleyin.
Raman Spektroskopisi: Kristalleştirme işlemini izlemek için kullanılır, karakteristik tepe yoğunluğundaki değişiklikler yoluyla kristallerin çekirdeklenme ve büyüme aşamalarını belirler.
Terbinafin hidroklorürün sentezi, esas olarak alkin yoğuşma ve pinal yeniden düzenlemesine dayanan bir teknik sistem oluşturmuştur. Stereoselektif kontrol, sürekli akış reaksiyonu ve yeşil kimya gibi teknolojik yenilikler yoluyla, verimli, çevre dostu ve sürdürülebilir endüstriyel üretim elde edilmiştir. Gelecekte, biyokataliz ve akıllı üretim teknolojisinin entegrasyonu ile sentez süreci, daha yüksek seçicilik ve daha düşük enerji tüketimine doğru gelişecek ve antifungal ilaçların küresel arzı için sağlam bir garanti sağlayacaktır.
Eylem mekanizmasının benzersiz avantajları
1. Son derece seçici
Terbinafinin mantar skualen siklooksijenaz üzerindeki inhibitör etkisi, sitokrom P450 enzim sistemine bağlı değildir, bu nedenle insan hormonu metabolizması, antikoagülanlar ve immünosüpresanlar ile etkileşim riski, ızgara ilaçlarınınkinden önemli ölçüde daha düşüktür.
2. Çift aksiyon modu
Bakterisidal etkisi, ergosterol eksikliği ve skualen birikiminin sinerjistik etkisinden kaynaklanırken, azol ilaçları sadece ergosterol sentezini inhibe ederek antibakteriyel etkiler uygular. Bu nedenle, terbinafinin etkinliği daha uzundur - kalıcıdır ve nüks oranı daha düşüktür.
3. Güçlü organizasyonel penetrasyon
Cilt, saç ve ciltteki ilaçların yüksek konsantrasyon dağılımı, özellikle uzun - terim tedavisi gerektiren onikomikoz gibi hastalıklar için yüzeysel mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için tercih edilen ilaç haline getirir.
Klinik uygulama ve etki mekanizması arasındaki korelasyon
1. Onikomikoz tedavisi
Kalıcı dağılımıterbinafin hidroklorür tozuGüvertede onu onikomikoz tedavisi için altın standart yapar. Arka arkaya 12 hafta boyunca 250 mg/gün oral uygulama,%80'in üzerinde bir tedavi oranı ile güvertede ilaç konsantrasyonu ile mantar büyümesinin sürekli inhibisyonunu sağlayabilir.
2. Cilt mantar enfeksiyonlarının hızlı bir şekilde giderilmesi
Terbinafin kreminin veya spreyin topikal uygulamasından sonra, ilacın stratum corneum'daki hızlı penetrasyonu, tinea corporis ve tinea cruris gibi semptomları hızlı bir şekilde hafifletebilir . 1 krem,% 90'ın üzerinde klinik tedavi oranı ile 2-4 haftalık bir tedavi süresi için günde 1-2 kez kullanılır.
3. İlaç Direnci Yönetimi
Terbinafinin eşsiz etki hedefi nedeniyle, mantar direnci riski nispeten düşüktür. Bununla birlikte, uzun - terim monoterapisi, skalen siklooksijenaz geninde mutasyonlara yol açabilir, bu nedenle ilaç direncinin başlangıcını geciktirmek için kombinasyon tedavisi veya alternatif tedavi planlarının kullanılması önerilir.
Popüler Etiketler: Terbinafin hidroklorür tozu, tedarikçileri, üreticileri, fabrika, toptan satış, satın alma, fiyat, toplu, satılık