Liksisenatid Peptit

Moleküler yapısı, hücre zarı üzerindeki GLP-1 reseptörünü (klasik bir B-sınıf G proteinine bağlı reseptör) yüksek özgüllük ve afiniteye (GPCR) sahip olarak bağlamak ve aktive etmek için hassas şekilde değiştirilmiştir. Reseptörün hücre dışı alanına bağlandığında, reseptör konformasyonunda derin bir değişikliğe neden olacak ve böylece eşleşmiş uyarıcı Gs proteinini aktive edecektir. Gs proteini daha sonra hücre zarı üzerindeki adenilat siklazı (AC) aktive ederek ATP'nin ikinci bir haberciye dönüşümünü katalize eder ve hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyelerinde keskin ve doza bağlı bir artışa neden olur.

CAMP'nin muazzam birikimi, tüm sinyal iletiminin merkezidir ve bu, daha sonra iki son derece kritik aşağı akış yolunu paralel olarak aktive eder: protein kinaz A (PKA) yolu ve doğrudan cAMP tarafından aktive edilen değişim proteini 2 (Epac2) sinyal yolu. Bu iki yolun sinerjistik etkisi, sadece vezikül salınımını teşvik etmek için çeşitli iyon kanallarının aktivitesini hızlı bir şekilde düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda iletin genlerinin transkripsiyonel seviyede ekspresyonunu da teşvik eder ve pankreatik adacık hücrelerinin çoğalmasına ve anti apoptotik korumasına katılır.

Pankreas adacık hücrelerinde liraglutid tarafından yüksek cAMP'nin uyarılması, bir dizi karmaşık biyokimyasal basamaklı reaksiyonu tetikler. İlk olarak endoplazmik retikulum gibi hücre içi kalsiyum depolama havuzlarından kalsiyum iyonlarının (Ca2+) salınmasını teşvik ederken, PKA fosforilasyonu yoluyla hücre zarı üzerindeki ATP'ye duyarlı potasyum kanallarını (K-ATP) kapatarak hücre zarının depolarizasyonuna yol açar. Bu potansiyel değişiklik ayrıca hücre zarı üzerindeki voltaja bağlı kalsiyum kanallarının (VDCC) kapsamlı bir şekilde açılmasını teşvik ederek hücre dışı Ca2+.'nın hızlı akışına yol açar.

Lokal Ca2+ konsantrasyonundaki artış, sonunda mikrokabarcıklar içeren iletin'in hücre zarına göçünü ve füzyon akışını (ekzositoz) tetikledi; bu, genellikle tip 2 diyabet hastalarında hasar gören erken (ilk aşama) iletin salgısını etkili bir şekilde eski haline getirdi.

Buradaki kilit nokta, Lysimab'ın salgıyı teşvik etme sürecinin "glikoza bağımlı" mekanizma tarafından sıkı bir şekilde düzenlenmesidir.

Bu, yalnızca kandaki glikoz konsantrasyonunda anormal bir artış olduğunda (örneğin karbonhidrat tükettikten sonra), hücreler glikoz metabolizması nedeniyle yeterli ATP ürettiğinde güçlendirilmiş cAMP sinyalinin gerçekten iletin salgılanması için itici güce dönüştürülebileceği anlamına gelir. Tam tersine, hastalar aç karnınayken veya kan şekeri düzeyleri normal veya düşük olduğunda, bu biyokimyasal yol doğal olarak "uykuda" kalır ve iletin salgılanmasını teşvik edici etkisi aşırı derecede zayıflar, hatta durur. Bu doğal 'akıllı frenleme' mekanizması, klinik uygulamada ölümcül hipoglisemi riskini temel olarak azaltır.

Tip 2 diyabet hastaları sadece iletin sekresyonunun yetersiz olduğu bir hastalık değil aynı zamanda anormal hiperglukagon sekresyonu hastalığıdır. Pankreas adacık hücrelerinde glukagonun uygunsuz salgılanması da glikoza bağlı olarak sıkı bir şekilde engellenir. Şu anda akademik topluluk, bu inhibitör etkinin hem farmasötiklerin hücre yüzeyindeki GLP-1 reseptörleri üzerindeki doğrudan etkisini hem de komşu hücrelerin iletin ve somatostatin salgılaması için uyarılması yoluyla lokal parakrin inhibisyonunu içerdiğine inanmaktadır.

Liksisenatid peptidiFizyolojik koşullar altında karaciğerde glikojen yıkımını ve glukoneogenezi güçlü bir şekilde destekler. Yemek sonrası glukagon artışının etkili bir şekilde bastırılmasıyla, endojen glikozun karaciğerden aşırı çıkışı kesilir. "İnsülinotropik + hipoglisemik" şeklindeki bu ikili hormon düzenleyici valf, yemek sonrası kan şekeri tepe noktalarını kaynaktan kontrol etmek için çok önemlidir.

Bu, kısa etkili bir GLP-1 reseptörü agonisti olarak onun en gurur duyduğu 'temel silahıdır'. 24 saat boyunca reseptörler üzerinde sürekli etki gösteren uzun-etkili GLP-1 reseptör agonistlerinin aksine, uzun etkili formülasyonlar birkaç hafta içinde gastrointestinal vagus sinir reseptörlerinde hızlı duyarsızlaşmaya ve hızlı toleransa (Taşifilaksi) neden olabilir. Aralıklı günlük uygulamaları bu toleransı mükemmel bir şekilde önleyerek mide boşalmasını geciktirme yeteneklerinin uzun süre korunmasına olanak tanır. Esas olarak mide-bağırsak kanalındaki vagus siniri ile ilgili sinirlerin aktive edilmesiyle tokluk sinyali beyin sapına iletilir.

Ve daha sonra vagus siniri, mide düz kasının peristaltizmini ve kasılmasını güçlü bir şekilde engeller, böylece mide içeriğinin duodenuma boşaltılma hızını önemli ölçüde ve kalıcı olarak yavaşlatır. Bu fiziksel "kısma" etkisi, gıdadaki karbonhidratların parçalanma, emilme ve ince bağırsaktaki sindirim enzimleri tarafından portal damar sistemine girme hızını büyük ölçüde uzatır. Yemek sonrası glikozun emilim eğrisi, "dik bir tepe"den "hafif bir tepeye" doğru düzeltilerek, yemek sonrası kan glikozundaki şiddetli dalgalanmalar (glikoz sürüklenmesi) etkili bir şekilde azaltılarak, pankreas adacık hücreleri üzerindeki metabolik yük büyük ölçüde azaltılmıştır.

Pankreas ve gastrointestinal sistem gibi periferik organlardaki rolüne ek olarak, Liraglutide ayrıca BBB'yi (BBB) ​​geçme veya arka alan (Area Postrema) gibi eksik BBB'li periventriküler organlar üzerinde doğrudan etki etme yeteneğine de sahiptir. Hipotalamustaki kavisli çekirdek (ARC) gibi temel enerji metabolizması ve tokluk düzenleme merkezleri üzerinde derinden etki edebilir. Nöronların sinaptik seviyesinde, bir yandan anoreksi ve tokluk sinyalleri üreten POMC/ART (melanokortin/kokain amfetamin düzenlenmiş transkript) nöronları doğrudan aktive edilir.

Öte yandan açlık sinyali üreten NPY/AgRP nöronları da dolaylı olarak engelleniyor. Hastalar bu ikili merkezi sinir sistemi devresini düzenleyerek yeme sürecinde tokluk hissini etkili bir şekilde artırabilir, yeme davranışlarını önceden sonlandırmaya teşvik edebilir ve yüksek şeker, yüksek yağ gibi yüksek kalorili gıdalara olan isteklerini psikolojik olarak azaltabilir. Toplam kalori alımını "beyin bağırsağı ekseni" yoluyla yukarıdan aşağıya indiren bu mekanizma, yalnızca tüm vücudun kan şekeri homeostazisinin daha da korunmasına yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda aşırı kilolu ve obeziteli çoğu tip 2 diyabet hastası için klinik olarak faydalı hafif ila orta derecede kilo kaybına da yol açar.