Filgotinib, moleküler formül C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8 ve moleküler ağırlık 441.52 g/mol. Beyaz katı toz, kokusuz. DMSO'da oda sıcaklığında çözünür, etanol içinde biraz çözünür, suda çözünmez. İyi termal stabiliteye sahiptir ve kararlı koşullar altında uzun süre saklanabilir. Nötr bir liganddır ve redoks reaksiyonlarına doğrudan katılamaz. Bununla birlikte, diğer metal iyonları ile komplekslendiğinde, redoks özellikleri sergilenebilir. Klinik çalışmalarda, terapötik dozlarda nispeten güvenli olduğu kanıtlanmıştır, ancak hayvan deneylerinde yüksek doz ürünler karaciğer toksisitesine ve üreme toksisitesine neden olabilir. Romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların oral tedavisi için küçük bir molekül bileşiğidir. Bununla birlikte, Shaanxi tarafından üretilen birincil kimyasallar Chem-Tech Co., Ltd'yi sadece laboratuvarlarda kullanılır.
|
|
|
|
Kimyasal formül |
C21H23N5O3S |
|
Tam kütle |
425 |
|
Moleküler ağırlık |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Elemental Analiz |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Moleküler yapısı aşağıdaki gibidir:
Burada, merkezi halka bir karbazol türevi ve bir pirolopirimidin türevinden oluşur ve ikisi bir metil grubundan bağlanır. Bir piridokson oksijen atomu, bir alkilamino grubu ve heterosycle üzerinde bir akrilamid grubu vardır. Tüm molekül, ürünün JAK1 sinyal yolu için yüksek seçiciliğe ve afiniteye sahip olmasını sağlayan bükülmüş bir sarmal şekil sunar.
Normal koşullar altında ayrışma reaksiyonlarına eğilimli olmayan kimyasal olarak kararlı küçük bir moleküler bileşiktir. Bununla birlikte, elektrofilik bir bileşik olduğundan, suda ilave reaksiyonlar veya nükleofilik ikame reaksiyonları meydana gelebilir.
Ek olarak, akrilamid grubunu akrolein ve amino bileşiklerine hidrolize eden amid hidroliz reaksiyonuna da katılabilir. Bu hidroliz reaksiyonu in vivo veya in vitro metabolizmada meydana gelebilir ve ürünün farmakolojik aktivitesini ve metabolik kinetiğini etkileyebilir.
Genel olarak, oral bir ilaç olarak, sindirim sisteminde emilmesi ve farmakolojik etkiler uygulamak için kan dolaşımına girmesi gerekir. Bu nedenle, reaksiyon özelliklerinin ilaç tasarımı ve hazırlığı sürecinde dikkate alınması gereken ilaç emilimi, metabolizma ve farmakodinamik üzerinde belirli bir etkisi vardır.
FilgotinibRomatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisi için oral küçük bir molekül bileşiğidir. Hücrelerde çoklu sinyal yollarını bloke eden, iltihabı ve aşırı aktif bağışıklık sistemini azaltan bir Janus kinaz (JAK) inhibitörüdür. Klinik ve klinik öncesi alanlarda ürünün tüm kullanımları ayrıntılı olarak açıklanacaktır.
1. Romatoid artrit tedavisi:
Romatoid artrit, hastaların sıklıkla eklem şişliği ve ağrı gibi semptomlar yaşadığı yaygın bir otoimmün hastalıktır. Bağışıklık sisteminin tepkisini modüle ederek romatoid artrit semptomlarını hafifletebilen seçici bir JAK1 inhibitörüdür. Bazı klinik çalışmalar, romatoid artritli hastalarda eklem fonksiyonu, ağrı ve şişme gibi semptomları önemli ölçüde iyileştirebileceğini kanıtlamıştır.
2. Enflamatuar bağırsak hastalığının tedavisi:
Crohn hastalığı ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere inflamatuar bağırsak hastalığı, kronik, geri döndürülemez bir bağırsak iltihabıdır. JAK1 sinyal yolunu inhibe ederek bağırsak enflamatuar yanıtı azaltabilir ve enflamatuar bağırsak hastalığının tedavisi için yeni bir ilaç haline gelmesi beklenir. Ön klinik çalışma sonuçları, inflamatuar bağırsak hastalığının tedavisinde iyi bir etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir.
3. Sedef hastalığını tedavi edin:
Sedef hastalığı, plaklar, eritem ve cildin ölçeklendirilmesi ile karakterize edilen yaygın bir otoimmün cilt hastalığıdır. JAK1 sinyal yolunu inhibe ederek bağışıklık sisteminin aktivitesini düzenlemeye ve sedef hastalarının semptomlarını azaltmaya yardımcı olabilir. Devam eden bir Faz II klinik çalışma, sedef hastalığının tedavisinde ürünün güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmektir.
4. Sistemik lupus eritematozusunun tedavisi:
Sistemik lupus eritematozus, kas ağrısı, yorgunluk ve ateş gibi semptomlara neden olan bilinmeyen etiyolojiye sahip otoimmün bir hastalıktır. JAK1 sinyal yolunu inhibe ederek sistemik lupus eritematozuslu hastalarda immün sisteminin enflamatuar yanıtını ve aktivitesini azaltabilir, böylece hastaların semptomlarını azaltır. Şu anda, sistemik lupus eritematozus tedavisinde güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için bir klinik çalışmaya uğramaktadır.
5. Kuru göz hastalığının tedavisi:
Kuru göz hastalığı yaygın bir göz hastalığıdır. Hastalar kuru gözler, batma, göz yorgunluğu ve diğer semptomları hissedecekler. Bağışıklık sistemindeki enflamatuar yanıtı baskılayarak kuru göz hastalığı olan hastalarda semptomları azaltabilir. Devam eden bir klinik öncesi çalışma, kuru göz hastalığının tedavisi için iyi bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.
Etraflı,Filgotinibbağışıklık sisteminin aktivitesini modüle ederek çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili semptomları hafifletebilen geniş spektrumlu bir terapötik ilaçtır. Gelecekte, daha fazla klinik araştırma sonuçunun salınmasıyla, çeşitli otoimmün hastalıkların tedavisi için yeni bir ilaç haline gelmesi bekleniyor.
6. Temel göstergeler ve etki mekanizması
1. Romatoid artrit (RA)
Etki Mekanizması: Seçici bir JAK1 inhibitörü olarak FeGo tinib, JAK1-stat3 yolunu inhibe ederek, sinovitteki inflamatuar faktör seviyelerini azaltarak ve arke yıkım sürecini yavaşlatarak IL-6 ve TNF - . gibi pro-enflamatuar sitokinlerin sinyal transdüksiyonunu hedefler.
Klinik Araştırmalar:
Darwin Serisi çalışma: Faz III klinik çalışmalar (Darwin 1/2/3), 200mg QD dozunda ACR20 yanıt oranının (eklem semptomlarında% 20 iyileşme)% 76-% 80, plasebo grubundan önemli ölçüde daha iyi olduğunu gösterdi (% 43 -% 50).
Uzun vadeli etkinlik: Açık etiket genişletilmiş çalışma (Gladius), 4 yıl boyunca sürekli tedavinin eklem görüntüleme ilerleme riskini (kemik erozyonu gibi)% 46 azalttığını ve sürekli% 60 remisyon oranı elde ettiğini göstermiştir.
Klinik Avantajlar: Metotreksat gibi geleneksel sentetik DMARD'larla karşılaştırıldığında, fegolotinib daha hızlı bir etki başlangıcı vardır (2 hafta içinde ağrıyı iyileştirir) ve refrakter RA hastalarında (biyolojilere zayıf yanıtı olanlar) hala etkilidir.
2. ülseratif kolit (UC)
Terapötik durum: TNF monoklonal antikorları gibi biyolojiklere yetersiz yanıtı olmayan hastalar için tedavi boşluğunu dolduran orta ila şiddetli UC için ilk onaylı oral JAK inhibitörü.
Anahtar deney:
Seçim çalışması: 10 haftalık indüksiyon tedavisinden sonra 200 mg QD grubunda toplam 2040 hasta kaydedildi ve klinik remisyon oranı (Mayo skoru 2'den az veya 2'ye eşit)%26.1, 58 haftalık bakım tedavisinden sonraki remisyon oranı%37.2 idi.
Doz optimizasyonu: 50 kg'dan daha ağır veya orta karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan bireyler için, etkinliği ve güvenliği dengelemek için dozaj 100 mg QD'ye düşürülmelidir.
Fonksiyon özellikleri: JAK1-STAT1/3 yolunu inhibe ederek, IFN-ve IL-17 gibi sitokinleri azaltarak, bağırsak mukozal iyileşmesini iyileştirerek ve kanama ve ishali azaltarak.
Yüksek performanslı entegre eklemleri benimseyen CRA serisi, tempoyu%25 oranında artırabilir ve üretkenlik yeni bir zirveye ulaşabilir; iyi bir anti-anti-telafi etkisi elde etmek için titreşim baskısı algoritması yükseltilir; Hareket kesin ve kararlıdır.
3. Psoriatik Artrit (PSA)
Klinik Kanıt:
MANTA RAY çalışması: 13 hafta boyunca 200mg QD ile tedavi, cilt semptomları için% 48 (PASI skoru% 50'den fazla veya% 50'ye eşit azalma) ve eklem semptomları için% 56 (ACR20) ile sonuçlandı.
Etki mekanizması: JAK1-STAT1/3 yolunu inhibe edin, IL-17 ve IL-23 gibi sitokinleri azaltın ve plak lezyonlarını ve bağlanma iltihabını iyileştirin.
Klinik Avantajlar: Metotreksata yeterli yanıtı olan PSA hastaları için gefitinib olmayan ve lokal tedavi kombinasyonu yaşam kalitelerini önemli ölçüde artırabilir.
FilgotinibRomatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisi için oral küçük bir molekül bileşiğidir. Ürün için tüm sentetik yöntemler açıklanacaktır.
Sentezi, 5-floro-2-metilanilinin aminasyonu ile başlar. İlk olarak, karşılık gelen amid ara maddesini üretmek için 5-floro-2-metilanilini sodyum izopropil bisülfat ile reaksiyona sokun. Daha sonra, sodyum karbonat ve metanol etkisi altında, amid ara maddesi 5-floro-2-metilanilin vermek üzere ayrıştırıldı.
Daha sonra, N, N-dimetilformamid (DMF) ve trietilamin ile birlikte 5-floro-2-metilanilin ve cis- ve trans-akrilonitril, reaksiyon şişesine koyun ve DCC (Di karboksil klorür kimyası) veya DIC (N, N,-disikseksilkarbamik anhrilatör) aktivatör olarak kullanın. Reaksiyondan sonra trans ve cis-2-[(5-floro-2-metilfenil) amino] -3-pirolidin-1-karbonitril iki kiral izomer olarak elde edildi. Bu adım reaksiyonuna UGI reaksiyonu da denir.
Bir sonraki aşamada, trans izomerindeki metillenmiş tetrasiklin, -CHO ikamesini oluşturmak için formik asit ve etilen glikol varlığında seçici bir katalizör kullanılarak seçici olarak oksitlenir. Dikkatli optimizasyondan sonra yüksek verimli bir ürün elde edildi.
Daha sonra, trans izomer-2-[(5-floro-2-metilfenil) amino] -3- (4-metoksimetilfenilthio) -pirrolidin-1-ol, köpükleme siklizasyonu için n-klorobutilidimetilkarbamat (CBDA) ile karıştırıldı. Reaksiyon koşulları, bir azot atmosferi altında -78 derecelik düşük bir sıcaklıkta gerçekleştirildi. Son ürün bu.
Yukarıda, tüm sentetik ürün yöntemlerinin ayrıntılı açıklaması bulunmaktadır. Bu yöntemler, verimi ve ürün saflığını artırmak ve ürün kalitesinin farmasötik endüstri standartlarını karşılamasını sağlamak için sofistike, zaman alıcı laboratuvar operasyonlarında geliştirilir ve optimize edilir.
Gelecek Talimatlar ve Zorluklar
● Kişiselleştirilmiş ilaç
Otoimmün hastalıkların patofizyolojisi konusundaki anlayışımız gelişmeye devam ettikçe, tedaviyi bireysel hasta özelliklerine göre uyarlayan kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına artan bir ilgi vardır. Filgotinib'in JAK1 için yüksek seçiciliği, belirli hasta popülasyonlarında daha fazla etkinlik ve güvenlik sunabileceğinden, kişiselleştirilmiş terapi için çekici bir aday haline getirir. Gelecekteki araştırmalar, filgotinib'e yanıtı tahmin edebilecek ve tedavi kararlarına rehberlik edebilecek biyobelirteçleri tanımlamaya odaklanacaktır.
● Kombinasyon terapileri
Filgotinib ve diğer DMARD'larla kombinasyon tedavisi, terapötik etkinliği artırabilir ve advers olay riskini azaltabilir. Devam eden klinik çalışmalar, filgotinibin tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri, IL-17 inhibitörleri ve B hücresi tükenme ajanları gibi ajanlarla birleştirilmesinin potansiyel faydalarını araştırmaktadır. Bu çalışmalar, kombinasyon terapi rejimlerinde filgotinibin optimal kullanımı hakkında değerli bilgiler sağlayacaktır.
● Düzenleyici ve piyasa zorlukları
Umut verici klinik profiline rağmen, filgotinib, özellikle Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) 2020'de, ilacın genel fayda riski profili ile ilgili endişeleri belirterek, Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) tam bir yanıt mektubu (CRL) yayınladığı düzenleyici zorluklarla karşılaşmıştır. Bu karar, Avrupa ve Japonya'da mevcut olmasına rağmen, Filgotinib'in ABD pazarında onayını geciktirdi. Bu düzenleyici kaygıları ele almak ve filgotinibin güvenliğini ve etkinliğini daha da karakterize etmek için ek çalışmalar yapmak, küresel onayı ve ticari başarısı için çok önemli olacaktır.
Popüler Etiketler: Filgotinib CAS 1206161-97-8, Tedarikçiler, Üreticiler, Fabrika, Toptan, Satın Al, Fiyat, Toplu, Satılık