Tofasitinib tozu, moleküler formülü C16H20N6O olan moleküler ağırlık 312.38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2'dir. Genellikle toz veya kristal şeklinde beyaz ila kirli beyaz bir katıdır ve belirgin bir koku veya tadı yoktur. Dimetil sülfoksit, metanol, etanol, toluen ve aseton gibi çeşitli organik çözücüler içinde çözülebilen lipofilik bir bileşiktir. Kiral merkeze sahip bir moleküldür ve iki stereoizomer olarak bulunur. Optik rotasyonu, solak maddeye ait olan -90 derece (C =1, metanol). Romatoid artrit (RA) ve ülseratif kolit ve sedef hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıkların tedavisi için yeni, oral olarak uygulanan küçük bir molekül bileşiğidir. Hücrelerde çoklu sinyal yollarını bloke eden, iltihabı ve aşırı aktif bağışıklık sistemini azaltan bir Janus kinaz (JAK) inhibitörüdür.
|
|
|
Sitrat tofasitinib tabletleri veya tofasitinib olarak da bilinen tofasitinib, JAK -}}} inflamatuar ve immünomodülatör etkileri, JAK -} statü sinyal yolunu inhibe ederek ve çeşitli iltihaplı sitinasyonların bloke ederek oral bir Janus kinaz (JAK) inhibitörüdür.
Tedavinin arka planı:
Romatoid artrit, sinovyal dokunun enflamatuar proliferasyonu ve eklem kıkırdağının ilerleyici yıkımı ile karakterize kronik bir inflamatuar otoimmün hastalıktır.
JAK - stat sinyal yolu, RA hastalarının sinovyal dokusunda yüksek oranda ifade edilir ve RA patogenezinde önemli bir rol oynar.
Terapötik etki:
Tofasitinib, JAK fosforilasyonunu inhibe eder, stat fosforilasyonunu önler, akış aşağı inflamatuar sitokin sentezini azaltır ve IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN, IF-7, IL-17, IL-21, IL-21 gibi çeşitli sitokinlerin sentezini ve salgılanmasını bloke eder.
CD 4+ T hücre proliferasyonunu ve diğer enflamatuar hücrelerin alımını inhibe edin, RA hastalarında sinovyal inflamasyonu ve eklem hasarını hafifletir ve klinik semptomları iyileştirir.
Klinik Araştırma:
Birden fazla klinik çalışma, RA tedavisinde tofasitinibin etkinliğini ve güvenliğini doğrulamıştır.
6 - aylık klinik çalışmada, anti romatizmal ilaçlara (DMARD) iyi yanıt vermeyen 610 RA hastası tofasitinib (5mg veya 10mg, günde iki kez) veya plasebo 3 ay boyunca ve ardından tofasitinib tedavisi aldı. Sonuçlar, tofasitinib ile tedaviden sonra, sağlık değerlendirme anketi engellilik endeksi (HAQ-DI) değerlendirilmesinin önemli ölçüde iyileştiğini, ACR20 yanıt oranının önemli ölçüde arttığını ve hastalık aktivite skorunun önemli ölçüde iyileştiğini gösterdi.
12 - aylık uluslararası çok merkezli, randomize çift - kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 20 yerli hastaneyi, DMARD tedavisine iyi yanıt vermeyen toplam 792 hastada rasgele üç gruba ve palkasyona göre rastgele 5mg, 10mg verildi.
Deneysel sonuçlartofasitinib tozuDMARD tedavisine zayıf yanıtı olan aktif RA hastalarının durumunu önemli ölçüde iyileştirebilir, ACR20 yanıt oranını arttırabilir ve dozun artmasıyla ACR70 yanıt oranı artışı ilerlemiştir.
İlaç Planı:
Yetişkinler için önerilen dozaj genellikle günde iki kez 5 miligramdır. Durumun tepkisine ve toleransına bağlı olarak, dozaj bazen ayarlanabilir.
Tofasitinib yemeklerden önce veya sonra alınabilir ve yiyeceklerden önemli ölçüde etkilenmez.
Psoriatik artrit (PSA)
Tedavinin arka planı:
Psoriatik artrit, T hücreleri, dendritik hücreler, makrofajlar, doğal katil hücreler ve nötrofiller gibi enflamatuar hücrelerin infiltrasyonu ile karakterize edilen çoklu gen genetik arka planında bağışıklık dengesizliğinin aracılık ettiği kronik bir enflamatuar hastalıktır.
Pro - inflamatuar sitokin IL-15, sedef ciltinin etkilenen bölgelerinde yüksek oranda eksprese edilir ve anti apoptotik keratinositlerin üretimini indükleyebilir.
Terapötik etki:
Bir JAK inhibitörü olarak tofasitinib, Jak-stat sinyal yolunu bloke ederek, sedef hastalığını hafifletmede önemli bir rol oynayarak IL - 15 dahil olmak üzere çeşitli sitokinlerin üretimini daha da inhibe edebilir.
Klinik Araştırma:
Şu anda, tofasitinibin beş faz III klinik çalışmasından ikisi, şiddetli kronik plak sedef hastalığı olan yetişkin hastalarda başarılı olmuştur. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, tofasitinib grubundaki sedef hastalığında (PASI)% 75 azalma sağlayan hastaların oranı ve doktor küresel değerlendirme endeksi (PGA) yanıtı, tofasitinibin psoriyazis hastalarının durumunu önemli ölçüde azalttığını gösteren "temizlenmiş" veya "neredeyse temizlendi".
İlaç Planı:
Romatoid artrit için önerilen dozaj aynıdır, bu da günde iki kez 5 miligramdır.
Ülseratif Kolit (UC)
Tedavinin arka planı:
Ülseratif kolit, bağırsağı etkileyen kronik olmayan - spesifik inflamatuar hastalıktır ve patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Şu anda, genetik, çevre, mikrobiyal enfeksiyonlar ve bağışıklık gibi birçok faktörle ilişkili olduğuna inanılmaktadır; bunlar arasında immünolojik mekanizmalar UC patogenezinde önemli bir rol oynar.
Terapötik etki:
Çoklu araştırma sonuçları, JAK1, JAK3 ve JAK - STAT sinyal yollarının UC'nin oluşumunda ve gelişiminde önemli roller oynadığını göstermiştir. Tofasitinib bağırsak iltihabını azaltır, bu yolları inhibe ederek ishal, karın ağrısı ve rektal kanama gibi semptomları hafifletir.
Klinik Araştırma:
8 - haftalık faz II klinik çalışmasında, orta ila şiddetli UC'li hastalar tofasitinib ile tedavi edildi ve tedavi grubu kontrol grubundan daha iyi klinik yanıt, klinik remisyon ve bağırsak mukozal onarımı gösterdi. C-reaktif protein (CRP) ve fekal kalprotektin konsantrasyonları, kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde azaldı.
İlaç Planı:
İlk doz 8 hafta boyunca günde iki kez 10 miligram olabilir ve tedavi yanıtına dayanarak bakım tedavisi olarak günde iki kez 5 miligrama ayarlanabilir.
Diğer Hastalıklar
Crohn hastalığı (CD):
Tofasitinib ayrıca klinik çalışmalarda Crohn hastalığını tedavi etmek için kullanılmıştır ve bir miktar etkinlik göstermiştir. Enflamatuar reaksiyonları inhibe ederek hastalık semptomlarını hafifletebilir ve hastaların yaşam kalitesini artırabilir.
4 haftalık faz II klinik çalışmada, orta ila şiddetli CD'li hastalar tofasitinib ile tedavi edildi ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, tofasitinib tedavi grubundaki CRP ve fekal kalprotektin konsantrasyonları önemli ölçüde azaldı.
Alopesi areata:
Bazı küçük - ölçekli klinik çalışmalar, tofasitinib'in alopesi areata tedavisinde belirli bir etkinliğe sahip olabileceğini göstermiştir. Saç rejenerasyonunu teşvik edebilir ve alopesi areata hastalarının semptomlarını iyileştirebilir.
Tofasitinib'in alopesi areata tedavisinde etki mekanizması, JAK sinyal yolunun inhibisyonu ile ilişkili olabilir. Jak sinyal yolu da saç büyümesi ve gelişmesinde rol oynar.
JAK kinazı inhibe ederek, tofasitinib saç folikülü hücrelerinin büyümesini ve farklılaşmasını düzenleyerek saç rejenerasyonunu teşvik edebilir.
Ankilozan spondilit (AS):
Tofasitinib, aktif ankiloza spondilitli yetişkin hastalar için, özellikle steroid olmayan anti - inflamatuar ilaçlar (NSAID) ile yeterli tedaviye iyi yanıt vermeyenler için uygundur.
Araştırmalar, MRI aktivite skorlarının spinal inflamasyonu önemli ölçüde azaltabileceğini göstermiştir (vertebral vücudun iltihabı ve posterior lateral elementler gibi). Küçük bir - ölçekli klinik çalışma, 12 haftalık tedaviden sonra, sakroiliak eklemdeki inflamasyon derecesinin etkili bir şekilde geliştirilebileceğini (SPARCC skoru ile değerlendirilebileceğini) gözlemledi.
Bununla birlikte, şu anda, endikasyon Çin anakarasındaki uyuşturucu düzenleyici makamları tarafından resmi olarak onaylanmamıştır ve özel uygulamanın hastanın durumuna göre doktorlar tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir.
Tofasitinib tozuCP-690,550 olarak da bilinen, romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisi için gösterilen yeni bir oral küçük molekül JAK inhibitörüdür. Tofasitinibin çeşitli sentetik yöntemleri aşağıda ayrıntılı olarak tanıtılacaktır.
Sentetik Yöntem Bir: Favipiravir sentezi:
Tofasitinib'in ilk sentetik yöntemi, bir çok - adım reaksiyonu yoluyla hedef bileşik tofasitinib'e dönüştürülen bir hammadde olarak favipiravir kullanır. Ana adımlar aşağıdaki gibidir:
İlk olarak, favipiravir tert - butil kloroformat ile reaksiyona sokulur ve favipiravir tert - butil karbamat üretmek için.
2. Yukarıdaki ürün karşılık gelen alkole indirgenir ve ayrıca terpirizin-4-il asetamid üretmek için korunur.
3. Bakır bir katalizör olarak kullanılarak, yukarıdaki ürünün azot atomu, 3 - (2-kloroasetil) -1- (terpirazin-4-il) -4- (6- bromo-1H-Benzimidazol-5-il) piperidin oluşturmak üzere bromoaseton ile değiştirilir.
4. Azaltma, korumalı ve diğer reaksiyonlar yoluyla tofasitinib nihayet hazırlanır.
Bu sentetik yöntemin genel verimi biraz daha düşüktür ve daha az çevre dostu organik çözücü kullanması gerekir, bu nedenle artık önerilmez.
Sentetik yöntem iki: Birincil amin sentezi:
Primer amin sentezinde, ilk olarak 3- (primer amin) -1- (benzimidazol-5-il) -4- (kloro) piperidin, primer amonyak ve benzimidazol-5-modat piridin reaksiyonu yoluyla sentezlenir. Daha sonra, bileşik hedef ürün tofasitinib üretmek için ısıtma ile dehalojendir.
Sentetik Yöntem Üç: Epoksi Bileşik Yöntem Sentezi:
Büyük - ölçekli üretim gerçekleştirilmesi kolay olan epoksi bileşiklerinin sentezinde, metil izotiyosiyanat ilk olarak benzimidazol - 5-karbaldehiti karşılık gelen izotiyosiyanat bileşiğine dönüştürmek için kullanılır. Daha sonra ürün, 3-kloro-1- (benzimidazol-5-il) -4- (trimetilsililoksi) piperidin ile epoksidize edilir ve daha sonra demetillenmiş, korumalı, epoksiamin halka açılışı ve diğer reaksiyon aşamaları nihayet tofasitinib üretir.
Sentetik Yöntem Dördüncü: İndirgeyici Kuplaj Sentezi:
İndirgeyici birleştirme sentezi esas olarak iki parça içerir, yani huş kuplajı ve stille kuplajı. Belirli adımlar aşağıdaki gibidir:
1. İlk olarak, Benzimidazol - 5-karboksilik asidi, fenol/sodyum kumu (NAH) veya bromobenzen/izopropropilityum (I-buul) gibi reaktifleri kullanarak benzimidazol-5-OL'ye dönüştürün.
2. 3- (benzimidazol-5-il) -1,3-propandiol oluşturmak için yukarıdaki ürünün kloroaseton ile huş kuplaj reaksiyonu.
3. PDCL2, trifenilfosfin ve diğer reaktifler kullanarak, tofasitinibin öncü bileşiğini elde etmek için yukarıdaki ürün ve başka bir aromatik bileşik (2,6-diklorobenzaldehit gibi) arasında durma birleştirme reaksiyonu gerçekleştirin.
4. İndirgeme, koruma ve diğer reaksiyon adımlarından sonra tofasitinib nihayet hazırlandı.
Yukarıdaki dört yöntem, birincil amin yöntemi, epoksi bileşik yöntemi ve indirgeyici bağlantı yönteminin nispeten olgun ve büyük - ölçek üretiminin elde edilmesi kolay olduğu ve tofasitinibin mevcut endüstriyel tofasitinib için ana yöntemlerdir.
|
Kimyasal formül |
C16H20N6O |
|
Tam kütle |
312 |
|
Moleküler ağırlık |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
Elemental Analiz |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Tofasitinib'in kimyasal adı (3r, 4r) - 4-metil-3- (metil (7h-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il) piperidin-1-karboksilattır, moleküler formülü C16H20N6O, moleküler ağırlıktır. Bu, tofasitinibin 16 karbon atomu, 20 hidrojen atomu, 6 azot atomu ve 1 oksijen atomundan oluştuğu anlamına gelir.
Tofasitinibin moleküler yapısı aşağıdaki şekilde gösterilmiştir:
Tofasitinib'in iki ana yapısal birimden oluştuğu yapıdan görülebilir: bir karbazol halkası ve bir pirolopirimidin halkası. Karbazol halkasına bir metilamino grubu ve bir karboksilat grubu bağlanır, bu da karboksilik asit kısmı yoluyla diğer bileşiklerle reaksiyona girebilir. Bir metilpurin halkası ve bir trimetilpropilamino grubu, diğer ligandlarla birleştirilebilen pirolopirimidin halkasına bağlanır. Karbazol ve pirolopirimidin arasındaki metilamino grubuTofasitinib tozu.
Tofasitinib, çeşitli otoimmün hastalıkların tedavisi için yeni bir oral küçük molekül JAK inhibitörüdür. Bu makale tofasitinibin keşif geçmişini detaylandıracaktır.
1. Jaks ve Jak sinyal yolu:
Tofasitinib'in keşif sürecine girmeden önce Jaks ve Jak sinyal yolunu anlamamız gerekir.
Jaks (Janus Kinases), hücre apoptozu, büyüme ve farklılaşmada önemli roller oynayan bir sinyal proteinleri sınıfıdır. Spesifik hücre membran reseptörlerine bağlanarak hücre sinyallerinin iletimini teşvik ederler. Özellikle, JAK'lar tirozin kinaz aktivitesi yoluyla istatistikler (sinyal dönüştürücüler ve transkripsiyonun aktivatörleri) gibi spesifik akış aşağı hedeflerini düzenler, böylece gen ekspresyonunu ve hücre fonksiyonunu etkiler.
JAK sinyal yolu insan sağlığı ve hastalık durumlarını etkiler. Normal koşullar altında bağışıklık koruması sağlarlar ve hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını teşvik ederler. Bununla birlikte, bazı hastalıklarda JAK'lar ve bunların karşılık gelen reseptör faktörleri anormal olarak aktive edilir, bu da otoimmün hastalıklar, kanser ve enflamatuar yanıtlar gibi olumsuz reaksiyonları tetikler.
Bu nedenle, JAKS inhibitörleri bir araştırma sıcak noktası haline gelmiştir. JAK sinyal yoluna müdahale ederek otoimmün yanıtı ve hastalık gelişimini kontrol edebilirler, toksik yan etkileri azaltabilir ve daha iyi terapötik etki elde edebilirler.
2. Tofasitinibin keşif süreci:
Tofasitinib başlangıçta Pfizer'deki araştırmacılar tarafından keşfedildi. Başlangıçta JAK3 ve sinyal yoluna odaklandılar, çünkü hücresel bağışıklığın bir regülatörü olarak JAK3, T hücrelerinin, B hücrelerinin ve NK hücrelerinin proliferasyonunda, farklılaşmasında ve fonksiyonunda önemli bir rol oynar.
2006 yılında, Pfizer'deki araştırmacılar bazı JAK3 seçici inhibitörlerinin farmakolojik taramasına başladılar ve son olarak tofasitinib'i JAK3 inhibitörleri için aday bir ilaç olarak tanımladı. Bununla birlikte, daha sonraki bulgular, tofasitinibin JAK3'ü inhibe etmenin yanı sıra JAK1 ve JAK2 sinyal yollarını etkileyebileceğini göstermiştir.
2012 yılında FDA, romatoid artrit tedavisi için oral bir ilaç olarak tofasitinib'i onayladı. O zamandan beri, tofasitinib daha fazla incelenmiştir ve diğer otoimmün hastalıklarda da iyi terapötik etkileri olduğu bulunmuştur.
3. Tofasitinibin farmakolojik özellikleri:
Tofasitinib tozuÇoklu farmakolojik özelliklere sahiptir ve oral olarak uygulanan küçük bir molekül JAK inhibitörüdür.
İlk olarak, tofasitinib seçicidir: öncelikle JAK1 ve JAK3'ü inhibe eder ve JAK2 için daha az seçicidir. Bu seçicilik, trombosit ve eritropoez gibi JAK2 yollarına müdahale eden istenmeyen toksik yan etkileri azaltabilir.
İkincisi, tofasitinib oral yoldan alınabilir: tofasitinib, kullanımı ve alması kolay olan oral küçük bir molekül bileşiğidir. Çözünür ve iyi biyoyararlanabilirliğe sahiptir, hızla emilebilir ve vücutta aktif metabolitler oluşturabilir.
Üçüncüsü, tofasitinib çok çeşitli endikasyonlara sahiptir: tofasitinib, romatoid artrit, sedef hastalığı, ülseratif kolit ve çocuk artrit gibi çeşitli otoimmün hastalıklarda iyi terapötik etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır. Bağışıklık sisteminin tepkisini etkileyebilir ve JAK sinyal yolunu kontrol ederek karşılık gelen hastalıkların semptomlarını azaltabilir.
Popüler Etiketler: Tofacitinib toz CAS 477600-75-2, Tedarikçiler, Üreticiler, Fabrika, Toptan, Satın Alma, Fiyat, Toplu, Satılık