Sorafenib Tosilat CAS 475207-59-1

Sorafenib tosilat, moleküler formül C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Genellikle beyaz veya neredeyse beyaz kristal toz halinde görünür. Suda çözünür, metanol ve kloroformda az çözünür. DMSO gibi spesifik solventlerde 200 mg/ml’ye, etanolde ise 3 mg/ml’ye kadar çıkabilmektedir. Çoklu anti-tümör etkileri olan reçeteli bir ilaçtır. Çoklu kinaz inhibitörü olduğundan diğer ilaçlarla etkileşime girebilir. Örneğin CYP enzim sistemini inhibe ederek diğer ilaçların metabolizmasını etkileyebilir. Tümör büyümesi ve anjiyogenez ile ilgili çeşitli kinazların aktivitesini inhibe ederek, tümör sinyal yollarını düzenleyerek, tümör hücresi apoptozunu indükleyerek ve çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör mikro ortamını etkileyerek anti-tümör etkileri gösterir.

Sorafenib tosilatOral bir çoklu kinaz inhibitörü olan, esas olarak ilerlemiş renal hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom ve radyoaktif iyot dirençli farklılaşmış tiroid kanseri ve diğer malign tümörlerin tedavisinde kullanılır. Eşsiz etki mekanizması, onu tümör tedavisi alanında önemli ilaçlardan biri haline getirmektedir.

Temel etki mekanizması, tümör büyümesi ve anjiyogenez ile ilgili çeşitli kinazların aktivitesini inhibe etme yeteneğinde yatmaktadır. Bu kinazlar tümör hücrelerinin çoğalmasında, hayatta kalmasında, göçünde ve istilasında çok önemli bir rol oynar.

(1) Tümör hücresi çoğalmasına bağlı kinazların inhibisyonu:

 

Sorafenib, MAPK sinyal yolunda önemli bir rol oynayan ve tümör hücresi proliferasyonu ve farklılaşmasının düzenlenmesinde rol oynayan CRAF ve BRAF dahil RAF kinaz ailesinin üyelerini inhibe edebilir.
Ek olarak sorafenib ayrıca çeşitli hematolojik ve katı tümörlerde anormal şekilde eksprese edilen ve tümör hücrelerinin büyümesi ve hayatta kalmasıyla yakından ilişkili olan FLT3, PDGFR - ve c-KIT gibi kinazların aktivitesini de inhibe edebilir.

(2) Anjiyojenezle ilgili kinazların inhibisyonu:

 

Sorafenib, VEGFR-2 ve VEGFR-3 gibi vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör kinazlarının aktivitesini inhibe ederek tümör neovaskülarizasyonunun oluşumunu bloke edebilir. Anjiyogenez, tümör büyümesi ve metastazı için önemli bir süreçtir, bu nedenle sorafenibin etki mekanizması, tümör büyümesinin ve yayılmasının engellenmesinde büyük önem taşır.

Tümör anjiyogenezi, tümör büyümesinde ve metastazında anahtar faktörlerden biridir. VEGFR gibi anjiyogenezle ilişkili kinazların aktivitesinin engellenmesiyle tümör neovaskülarizasyonunun oluşumu bloke edilebilir, böylece tümör büyümesi ve yayılması engellenebilir.

 

(1) Vasküler yolun tıkanması:
Sorafenib, vasküler endotel hücrelerinin proliferasyonu, migrasyonu ve istilasında kritik rol oynayan VEGFR-2 ve VEGFR-3 gibi kinazların aktivitesini inhibe edebilir. Sorafenib, bu kinazların aktivitesini inhibe ederek tümör anjiyogenez yolunu bloke edebilir ve tümör dokusunun kan akışını kaybetmesine ve giderek küçülmesine neden olabilir.
(2) Anjiyojenik faktörlerin inhibisyonu:
Sorafenib, VEGFR kinazın aktivitesini doğrudan inhibe etmenin yanı sıra, PDGF, TGF - vb. gibi anjiyogenezle ilgili diğer faktörleri de inhibe edebilir. Bu faktörler, anjiyogenez sürecinde önemli bir düzenleyici rol oynar ve sorafenib, bu faktörlerin aktivitesini inhibe ederek tümör anjiyogenezini daha da inhibe edebilir.

Yalnızca tümör hücrelerinin proliferasyonunu ve anjiyogenezini engellemekle kalmaz, aynı zamanda tümör sinyal yollarını düzenleyerek anti-tümör etkileri de gösterebilir.

(1) MAPK sinyal yoluna müdahale:
Sorafenib, RAF kinaz ve MEK kinazın aktivitesini inhibe edebilir, böylece MAPK sinyal yolunu bloke edebilir. Bu yol, tümör hücrelerinin çoğalması, hayatta kalması ve farklılaşmasında çok önemli bir rol oynar; dolayısıyla sorafenib, bu yola müdahale ederek tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını engelleyebilir.

(2) Diğer sinyal yollarını etkiler:
MAPK sinyal yoluna ek olarak sorafenib, PI3K/Akt/mTOR yolu, STAT3 yolu vb. gibi tümör büyümesi ve hayatta kalmasıyla ilgili diğer sinyal yollarını da etkileyebilir.

Bu yollar tümör hücrelerinin çoğalmasında, apoptozunda ve istilasında önemli roller oynar ve sorafenib, bu yolların aktivitesini etkileyerek tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını daha da engelleyebilir.

Tümör hücrelerinin apoptozunu indüklemek

Ayrıca tümör hücrelerinin apoptozunu indükleyerek anti-tümör etkileri de gösterebilir. Apoptoz, vücudun iç ortamının stabilitesinin korunmasında önemli bir rol oynayan programlanmış bir hücre ölümü şeklidir. Sorafenib, apoptozla ilişkili genlerin ekspresyonunu etkileyerek ve apoptoz sinyal yollarının aktivitesini düzenleyerek tümör hücrelerinde apoptozu indükleyebilir.

 

(1) Apoptozla ilişkili genlerin ifadesini etkiler:
Sorafenib, apoptozla ilişkili genlerin (Bax, Bid vb. gibi) ekspresyonunu yukarı doğru düzenlerken, anti apoptotik genlerin (Bcl-2, Bcl XL vb.) ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyebilir. Bu değişiklik tümör hücrelerini apoptoza daha yatkın hale getirir.
(2) Apoptotik sinyal yolunun düzenlenmesi:
Sorafenib ayrıca NF - κ B sinyal yolunun aktivitesini inhibe ederek anti apoptotik faktörlerin üretimini azaltmak gibi apoptotik sinyal yollarının aktivitesini de düzenleyebilir.

 

(1) İnterstisyel hücre çoğalmasının inhibisyonu:
Sorafenib, stromal hücrelerin (fibroblastlar, endotel hücreleri vb.) çoğalmasını ve aktivitesini inhibe edebilir, böylece tümör mikro ortamının tümör hücreleri üzerindeki destekleyici etkisini zayıflatabilir.
(2) Bağışıklık mikro ortamının düzenlenmesi:
Tümör mikroçevresindeki bağışıklık hücreleri, tümörlerin büyümesinde ve metastazında önemli bir rol oynar. Sorafenib, Treg hücrelerinin çoğalmasını ve işlevini inhibe ederek vücudun anti-tümör bağışıklık tepkisini arttırmak gibi bağışıklık hücrelerinin işlevini ve aktivitesini etkileyebilir.

Bu, ilerlemiş renal hücreli karsinom ve hepatoselüler karsinomun tedavisinde kullanılan bir multi-kinaz inhibitörüdür. Sentetik süreci birden fazla adım içerir. Aşağıda nispeten ayrıntılı ve optimize edilmiş bir sentetik yol verilmiştir:

2-piridin formik asidin klorlanması ve amidasyonu

Başlangıç ​​malzemesi olarak 2-piridin formik asit kullanılarak, tiyonil klorürün etkisi altında, karboksil grubu asil klorüre açillenir ve aynı zamanda 4-kloropiridin-2-formil klorür hidroklorürü oluşturmak için para pozisyonu klor ile ikame edilir.

Anahtar ara madde 4-(4-aminofenoksi) -N-metilpiridin-2-formamidin sentezi

Alkali koşullar altında (potasyum hidroksit gibi), 4-kloro-n-metilpiridin-2-formamid, 4-(4-aminofenoksi) -n-metilpiridin-2-formamid oluşturmak üzere potasyum p-aminofenol tuzu ile nükleofilik bir ikame reaksiyonuna girer.

Proses Optimizasyonu ve Özellikleri

Proses optimizasyonu

Reaksiyon koşullarının (sıcaklık, süre, solvent seçimi vb. gibi) optimize edilmesiyle her adımın verimi ve saflığı iyileştirildi.

Yeşil kimya kavramının tanıtılması ve çevre dostu solventlerin ve katalizörlerin kullanılmasıyla zararlı reaktiflerin kullanımı ve atık oluşumu azaltılmıştır.

Temel ara ürünler ve hedef ürünler, işlem adımlarını basitleştiren ve sentez verimliliğini artıran tek-kap yöntemiyle sentezlendi.

Teknolojik özellikler

Yüksek verim: Reaksiyon koşullarının ve saflaştırma yöntemlerinin optimize edilmesiyle her adımın verimi nispeten yüksektir ve toplam verim %70'in üzerine çıkabilir.

Yüksek saflık: Ürün yüksek saflığa sahiptir ve tıbbi kullanım gereksinimlerini karşılar.

Çevre dostu: Çevre dostu solvent ve katalizörlerin kullanılması çevre kirliliğini azaltır.

Sanayileşme fizibilitesi: Proses rotası basit ve açıktır, operasyon kolaydır ve endüstriyel üretime uygundur.

Özel Operasyon Örnekleri

Aşağıda basitleştirilmiş özel bir işlem örneği verilmiştir:

4-kloro-N-metilpiridin-2-formamidin sentezi

Üç boyunlu kuru bir şişeye tiyonil klorür ve 2-piridinoik asit ekleyin, sıcaklığı yükseltin ve reaksiyon için karıştırın.

Fazla tionil klorürü damıtma yoluyla çıkarın ve ardından kalan tionil klorürü çıkarmak için vakumlu damıtma için tolüen ekleyin. Önceki adımdan elde edilen ürünü tetrahidrofuran içinde çözün, soğutun ve ardından tetrahidrofuran metilamin çözeltisini damla damla ekleyin. Karıştırın ve oda sıcaklığında reaksiyona sokun.

4-(4-aminofenoksi) -N-metilpiridin-2-formamidin sentezi

Üç-boyunlu bir şişeye p-aminofenol, sodyum hidroksit ve DMF'yi ekleyin ve çözünene kadar karıştırın.

Önceki adımdan elde edilen ürünü DMF içinde çözün, damla damla reaksiyon karışımına ekleyin ve reaksiyonun devam etmesi için sıcaklığı artırın.

Reaksiyon sıvısı oda sıcaklığına kadar soğutuldu, suya döküldü, etil asetatla özü çıkarıldı, yıkandı, kurutuldu.

Sorafenib serbest bazının sentezi

Üç boyunlu bir şişeye 4-(4-aminofenoksi) -n-metilpiridin-2-formamid, N,N'-karbonil diimidazol ve susuz tetrahidrofuran ekleyin ve reaksiyon için karıştırın. 4-kloro-3 -(triflorometil) anilin ekleyin ve reaksiyon için karıştırarak geri akışa alın. Çözücü azaltılmış basınç altında buharlaştırıldı, fazla karbonil diimidazol su ile ayrıştırıldı, diklorometan ile ekstre edildi, yıkandı, kurutuldu ve solvent düşük basınç altında buharlaştırılarak beyaz bir katı elde edildi.

Sorafenib Tosilatın sentezi

Sorafenib serbest bazını ve yeterli miktarda susuz etanol çözücüyü temiz, üç-boyunlu bir reaksiyon şişesine doğru bir şekilde ekleyin, ardından homojen bir çözelti oluşturmak üzere tüm katı ham maddeler tamamen çözünene kadar ortam sıcaklığında sürekli olarak karıştırmaya devam edin.

Daha sonra yukarıdaki karışık sisteme p-toluensülfonik asit monohidrat ekleyin, sistem sıcaklığını uygun şekilde yükseltin ve yeterli geri akış reaksiyonunu gerçekleştirmek için stabil koşulları koruyun.

Popüler Etiketler: sorafenib tosilat cas 475207-59-1, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık