4-Fenoksifenilboronik Asit CAS 51067-38-0

Oksidatif bölünmeyle üretilen 4-hidroksibifenil ve 4-hidroksifenol, açık bir anti-tümör aktivitesine sahiptir:

4-hidroksibifenil, DNA çift sarmallarına yerleşebilir, replikasyon çatalı sürecine müdahale edebilir ve S fazı hücre döngüsünün durdurulmasına neden olabilir. Meme kanseri MCF-7 hücrelerinde, 10 μ M 4-hidroksibifenil ile 24 saatlik tedaviden sonra, - H2AX odak noktalarının (DNA çift sarmallı kırılma işaretleri) sayısı 3,2 kat arttı. 4-hidroksifenol, mitokondriyal kompleks I'i inhibe eder, bu da ROS patlamasına ve membran potansiyeli çökmesine yol açar.

Kolon kanseri HCT116 hücrelerinde, 12 saat boyunca 5 μ M 4-hidroksifenol ile tedavi, sitokrom c salınımında 4,5 kat artışla sonuçlandı ve kaspaz-3/7 aktivitesinde 6,8 kat artış. 4-hidroksibifenil, vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyebilir ve HUVEC hücre lümenlerinin oluşumunu engelleyebilir. Tavuk embriyosu koryoallantoik membran (CAM) modelinde 10 μ M 4-hidroksibifenil, damar yoğunluğunu %62 oranında azalttı.

Tümör taşıyan fare modelinde (MDA-MB-231 meme kanseri), 4-fenoksifenilboronik asidin (50 mg/kg) intravenöz enjeksiyonundan sonra, tümör dokusundaki 4-hidroksibifenilin AUC'si (ilaç zaman eğrisi altındaki alan) plazmadakinin 8,3 katıydı; bu, tümöre özgü zenginleşmeyi gösterir. Karaciğer ve böbrek gibi normal dokularda 4-hidroksibifenil konsantrasyonu tespit sınırının altındadır (1).<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

4-Fenoksifenilboronik asidin moleküler ağırlığı (214,02 Da) ve lipofilitesi (LogP=3.58), tümör vasküler endotelyal boşluğu (200-800 nm) boyunca birikmesini kolaylaştırır. Tümör dokusundaki H₂O₂ konsantrasyonu normal dokudakinin 25 katından fazladır ve boronik asit gruplarının oksidatif bölünmesini ve ilaç salınımını yönlendiren bir "kimyasal konsantrasyon gradyanı" oluşturur.

4-Fenoksifenilboronik asidin biyoyararlanımını ve hedeflemesini geliştirmek için, araştırmacılar çeşitli nano dağıtım platformları geliştirdiler: 4-Fenoksifenilboronik asit, pH'a duyarlı lipozomlar (DSPE-PEG2000 ile değiştirilmiş) içine kapsüllendi; bu, asidik tümör ortamlarında (pH 6,5) salım verimliliğini 3,2 kat artırdı. 4-Fenoksifenilboronik asit, bir taşıyıcı olarak Zr MOF'a yüklendi, ilaç yükleme oranı %18,7. H2O2 varlığında ilaç salınım hızı, serbest moleküllerinkinden 5,6 kat daha hızlıydı. 4-Fenoksifenilboronik asit, parçalanabilir bir bağlayıcı aracılığıyla anti HER2 antikoru (trastuzumab) ile birleştirildi. HER2+meme kanseri hücrelerinde endositoz sonrası ilaç salınımı etkinliği 7,4 kat daha yüksekti.

Farelere tek bir intravenöz 4-Fenoksifenilboronik asit (200 mg/kg) enjeksiyonundan sonra herhangi bir ölüm veya kilo kaybı gözlenmedi, ancak karaciğer transaminaz (ALT/AST) seviyeleri kısa süreliğine arttı (24 saat içinde düzeldi). Beagle köpek modelinde MTD 100 mg/kg/gündü ve 14 gün boyunca sürekli uygulama sonrasında herhangi bir organ toksisitesi gözlemlenmedi. Sıçanlara 3 ay boyunca sürekli gavaj uygulamasından (50 mg/kg/gün) sonra, ana toksik hedef organlar karaciğer (hepatosit ödemi) ve böbreklerdi (renal tübüler epitel hücrelerinin vakuolizasyonu), ancak ilacın kesilmesinden 2 hafta sonra geri dönüşümlüdür. Ames testi ve mikronükleus testinin her ikisi de negatifti, bu da mutajenite riskinin bulunmadığını gösteriyordu.

Tümör hücreleri, glutatyon (GSH) sentaz (GCLC) veya katalaz (CAT) ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek ve hücre içi H₂ O₂ seviyelerini azaltarak 4-Fenoksifenilboronik asidin oksidatif bölünmesinden kaçınabilir (10).<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μ M ve 4-Fenoksifenilboronik asidin IC₅ değeri 0,5 μ M'nin altına düşürülebilir. Sinerjistik oksidasyon yoluyla H ₂ O₂ konsantrasyonuna bağımlılığı azaltmak için boronik asit gruplarının türevlerini (bis-4-Fenoksifenilboronik asit gibi) tasarlayın.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μ M) ve boronat enzimi (ALP gibi) aktivitesi, hasta sınıflandırma kriterlerini oluşturur ve potansiyel yararlanıcıları tarar.

Dinamik izleme: Kişiselleştirilmiş ilaç uygulamasını yönlendirmek için manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kontrast maddeleri (Gd-DOTA-4 Fenoksifenilboronik asit gibi) kullanılarak tümör H₂ O₂ seviyelerinin gerçek zamanlı izlenmesi.

Fotodinamik terapi (PDT): 4-Fenoksifenilboronik asit, bir ışığa duyarlı hale getiriciye (Ce6 gibi) kovalent olarak bağlanır ve yakın kızılötesi ışık ışınlaması altında, ışığa duyarlı hale getirici, boronik asit grubunu daha da oksitleyen tekli oksijen (¹ O ₂) üretir ve "ışık kontrolü + kimyasal kontrol" ikili salınımı sağlar.

İmmünoterapi sinerjisi: Oksidatif bölünme ürünleri (4-hidroksibifenil gibi) tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilir ve PD-1 inhibitörleriyle birleştirildiğinde T hücresi infiltrasyonunu artırabilir. MC38 kolon kanseri modelinde tümör büyümesinin inhibisyon oranı %45'ten %82'ye çıktı.

Sentez sürecinin optimizasyonu: Mevcut sentez yolu4-Fenoksifenilboronik asittoplam verim yalnızca %35 olan çoklu organik reaksiyonları (Suzuki birleştirme ve borlama gibi) içerir. Paladyum katalizli borlama gibi katalitik asimetrik sentez yöntemlerinin geliştirilmesi, verimi %65'in üzerine çıkarabilir ve maliyetleri %40 azaltabilir.

Kalite kontrol standardı: Artık seviyeleri tespit etmek için bir HPLC{0}}MS yöntemi oluşturun (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.