Ll 37 Enjeksiyon

LL-37'nin amino asit dizisi şöyledir:
LLGDFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Molekül ağırlığı 4,5 kDa olup izoelektrik noktası 9,62'dir ve fizyolojik pH'ta pozitif yük taşır. LL-37'nin ikincil yapısı, N-terminalinde bir hidrofobik bölge ve C-terminalinde bir hidrofilik bölge bulunan bir amfifilik alfa sarmalı sunar. Bu yapı, bakteri hücre zarlarının hidrofobik lipid tabakasına ve hidrofilik fosfolipid başlığına aynı anda bağlanarak zar ötesi gözenekler oluşturmasına veya zar bütünlüğünü bozarak hücre içeriğinin sızmasına ve ölümüne yol açmasına olanak tanır. Ek olarak LL-37, bakteriyel nükleik asit ve protein sentezini baskılayarak, hücre duvarı sentezine ve diğer mekanizmalara müdahale ederek bakteriyel büyümeyi de engelleyebilir.

ll 37 EnjeksiyonGram pozitif bakteriler (Staphylococcus aureus ve Streptococcus gibi), Gram negatif bakteriler (Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa gibi), mantarlar (Candida albicans gibi) ve virüsler (HIV ve influenza virüsü gibi) üzerinde inhibitör veya bakterisidal etkileri vardır. Antibakteriyel mekanizması, LL-37'nin bakteriyel membran anyonik bileşenlerine (lipopolisakkaritler, LPS gibi) pozitif yükler yoluyla bağlanmasını, lipit çift katmanına yerleştirilmiş bir alfa sarmal yapısı oluşturmasını ve membranın parçalanmasına veya transmembran gözeneklerinin oluşumuna (halı modeli veya dairesel gözenek mekanizması) yol açmasını içerir. LL-37, bakteriyel biyofilmlerin ilk bağlanma ve olgunlaşma sürecini engelleyerek antibiyotiklerin biyofilm içindeki bakterilere geçirgenliğini artırabilir.

LL-37 yalnızca antibakteriyel bir molekül değil, aynı zamanda önemli bir bağışıklık düzenleyici faktördür. Fonksiyonları arasında, 1 (FPRL1) gibi formil peptid reseptörüne bağlanarak G proteinine bağlı sinyallerin aktive edilmesi, nötrofil, monosit ve T hücresinin enfeksiyon bölgesine göçünün indüklenmesi yer alır. Ek olarak LL-37, IL-8 ve MCP-1 gibi kemokinlerin salgılanmasını destekleyerek pozitif geri beslemeli amplifikasyon immün tepkisi oluşturabilir. Akut enfeksiyon fazı sırasında LL-37, dendritik hücreler (pDC'ler) gibi plazma hücresinde TLR7/8/9 sinyalini aktive ederek IFN salgılanmasını ve Th17 farklılaşmasını yönlendirerek antibakteriyel bağışıklığı artırır;

LL-37, tümör oluşumunda ve gelişiminde ikili bir rol oynar ve etkisi tümör tipine ve mikro çevreye bağlıdır: yumurtalık kanseri, akciğer kanseri ve meme kanserinde, LL-37, tümör hücresi istilasını artırır ve EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2 yolunu aktive ederek epitelyal mezenkimal dönüşümü (EMT) destekler; Bu arada LL-37, VEGF ve IL-6 gibi faktörleri salgılamak için mezenkimal kök hücreleri (MSC'ler) toplayabilir ve tümörün ilerlemesini hızlandıran pro-anjiyojenik ve immünosüpresif bir mikro ortam oluşturabilir. Melanomda LL-37, antijen sunumunu ve T hücresi infiltrasyonunu artırarak tümör büyümesini inhibe eder;

Deri ve yumuşak doku enfeksiyonu: LL-37'nin antibakteriyel ve yara iyileştirici etkileri, onu yanık yarası enfeksiyonu ve diyabet ayak ülserinin tedavisinde aday bir ilaç haline getirir. Bir klinik denemede, LL-37 topikal formülasyonu yara iyileşme süresini önemli ölçüde kısalttı ve antibiyotik kullanımını azalttı.
Solunum yolu enfeksiyonu: LL-37 inhalasyon formülasyonu, kistik fibrozlu hastalarda Pseudomonas aeruginosa'nın kronik enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılabilir. LL-37, biyofilmleri bozarak ve antibiyotik geçirgenliğini artırarak enfeksiyon temizliğini iyileştirebilir.

Sedef hastalığı: LL-37, psoriatik lezyonlarda yüksek oranda eksprese edilir ve kendi DNA'sı ile kompleksler oluşturarak TLR9'u aktive eder, pDC'leri IFN - ve Th17 farklılaşmasını salgılamaya yönlendirir. Nötralize edici antikor IMS-1 gibi LL-37'yi hedef alan antikorların, faz II denemelerinde PASI puanlarını azalttığı gösterilmiştir (ortalama %40'lık bir iyileşme ile).
Atopik dermatit (AD): AD'li çocuklarda TLR2 ve LL-37 ekspresyonu azalmıştır, bu da cilt bariyeri fonksiyonunun bozulmasına ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olur. D vitamini, TLR2 yolu yoluyla LL-37 ekspresyonunu teşvik edebilir ve gelecekte LL-37 ile ilgili ilaçlar, AD için D vitamini tedavisine yardımcı olmak üzere tasarlanabilir.
İnflamatuar barsak hastalığı (IBD): Düşük doz LL-37, TLR9-ERK yolu yoluyla bağırsak mukozal inflamasyonunu inhibe ederken, yüksek konsantrasyon fibrozisi destekleyebilir. Yerel sürekli salınımlı formülasyonlar (kolon hedefli nanopartiküller gibi) etkinlikleri ve güvenlikleri açısından değerlendirilmektedir.

İskemik kalp hastalığı: Şok dalgası tedavisi (SWT), mekanik basınç yoluyla LL-37'yi serbest bırakabilir, vasküler rejenerasyonu ve iskemik miyokardiyal rejenerasyonu tetiklemek için TLR3'ü aktive edebilir ve miyokardiyal skar oluşumunu engelleyebilir. Bu keşif, antimikrobiyal peptitlerin uygulanması için yeni bir alan açmıştır.
Alzheimer hastalığı (AD): LL-37, CLIC1 kanallarını aktive edebilen, glial hücreler üzerinde nörotoksik etkileri indükleyebilen ve farelerde AD benzeri patolojik fenotipleri indükleyebilen, klorür kanal proteini 1'in (CLIC1) endojen bir agonistidir. CLIC1-LL-37 etkileşimine müdahale, AD tedavisi için yeni bir hedef haline gelebilir.