Leuprorelin asetatC59H84N16O12 moleküler formülüne, CAS 74381-53-6'ya ve 1209,40 moleküler ağırlığa sahip sentetik dokuzlu bir peptiddir. Hidrofilikliği, enzim bozunmasına duyarlılığı ve pH duyarlılığı nedeniyle, düşük biyoyararlanım ve kısa biyolojik yarılanma ömrü gibi, sık ve uzun süreli uygulama gerektiren dezavantajlara sahiptir. Yaygın olarak kullanılan hormon bazlı bir anti-tümör ilacıdır ve gonadotropin salgılayan hormonun (LHRH) dokuz peptidli sentetik analoğudur. Anti-tümör mekanizması, hipofiz bezi tarafından gonadotropinlerin üretimini ve salınmasını engellemek, yumurtalıkların ve testislerin gonadotropinlere tepkisini daha da engellemek, böylece estradiol ve testosteron üretimini azaltmaktır. Asetik asit leuprorelin, luteinize edici hormon (LH) salınım aktivitesi LHRH'nin yaklaşık 100 katı olan, oldukça aktif bir LHRH antagonistidir. Hipofiz gonadal sistem fonksiyonu üzerindeki inhibitör etkisi de LHRH'den daha güçlüdür.
Ürün formumuz
|
Özelleştirilmiş Şişe Kapakları ve Mantarlar:
|
|
|
Kimyasal Formül |
C61H88N16O14 |
|
Tam Kütle |
1269 |
|
Molekül Ağırlığı |
1269 |
|
m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
|
Element Analizi |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
Prostat kanseri erkek genitoüriner sisteminde en sık görülen tümördür. Şu anda prostat kanserini tedavi etmenin ana yöntemleri arasında radyoterapi, kemoterapi ve androjen blokaj tedavisi yer almaktadır. Erkeklik hormonu blokajı tedavisi prostat kanserinin tedavisinin temelini oluşturur.Leuprorelin asetatcerrahi hadım etme yoluyla veya östrojen, anti androjen ve/veya gonadotropin-salgılayan hormon analogları yoluyla gerçekleştirilebilir. 1970'lerde Schally, vücuttaki testosteron düzeylerini düşüren ilaç hadımlığı için LHRH-A'yı sentezledi ve bu başarısından dolayı Nobel Ödülü'ne layık görüldü. Schally, prostat kanseri hücrelerinde LHRH reseptörlerinin ve reseptör gen ekspresyonunun daha yüksek olduğunu buldu ve LHRH-A'nın kanser üzerinde doğrudan önleyici bir etkiye sahip olabileceğine inandı.
2. LA endometriozis tedavisinde kullanılır
Endometriozis sık görülen iyi huylu bir jinekolojik hastalıktır. Klinik çalışmalar, mevcut ilaç tedavisi sürecinde lezyonların geçici veya kısmen gerilediğini ancak her zaman metabolik aktiviteye ve yeniden büyüme potansiyeline sahip olduğunu gözlemlemiştir. Bu nedenle endometriozis ilaç tedavisinin amacı ağrı semptomlarını hafifletmek, doğurganlığı artırmak ve semptomların tekrarını geciktirmek olmalıdır.
LA, hipofiz GnHR reseptörlerine olan güçlü afinitesi ve peptidaz bozulmasına karşı duyarlılığının düşük olması nedeniyle endometriozis için kullanılır. Kısa süreli kullanım hipofizden gonadotropin salgılanmasını uyararak folikül hormonu (FSH), luteinizan hormon (LH) ve östradiol (E2) düzeylerinde geçici bir artışa neden olur. Bununla birlikte, uzun-süreli sürekli kullanım, hipofizdeki GnRH reseptörlerini tüketerek FSH ve LH seviyelerinde bir azalmaya yol açar, sonuçta vücutta düşük bir östrojen durumuna yol açarak endometrial dejenerasyon ve atrofiye neden olur ve semptomları hafifletir.
Merkezi erken ergenlik, hipotalamik hipofiz gonadal ekseninin erken aktivasyonundan ve LHRH darbelerinin salgılanmasından kaynaklanır. LA, hipofiz bezinin çalışmasını engelleyerek seks hormonlarının salgılanmasını azaltır. Enjeksiyondan sonra, kısa vadede luteinize edici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) düzeylerinde geçici bir artışa neden olabilir ve daha sonra hipofiz duyarlılığında bir azalmaya yol açarak LH ve FSH'de buna karşılık gelen bir azalmaya neden olabilir. Kızlarda erken ergenlik görülen düşük-dozlu kısa-süreli kullanım. 74 vakalarına yönelik klinik öneriler, medroksiprogesteron asetatın ağızdan uygulanması ve LA'nın deri altı enjeksiyonu ile tedavi edildi. Sonuçlar LA'nın hipofiz gonadotropinlerini ve gonadotropin sekresyonunu inhibe etmede, cinsel karakteristik gelişimini kontrol etmede ve kemik yaşını geciktirmede medroksiprogesteron asetattan daha etkili olduğunu göstermektedir.
4. LA rahim miyomlarını tedavi etmek için kullanılır
LHRH reseptörleri göğüste, yumurtalıkta ve endometriyumda bulunmuştur ve LHRH-A'nın kanser üzerinde doğrudan önleyici etkiye sahip olabileceğine inanılmaktadır. LA, endojen östrojen konsantrasyonunu azaltabilir, protein sentezini azaltabilir, ilgili dokularda atrofiye neden olabilir, nükleik asit inaktivasyonuna yol açabilir, tümör ve uterusun küçülmesine neden olabilir, kilo alımı, dismenore, kısırlık ve uterus leiomyomu semptomlarını hafifletebilir ve masif uterus kanamasını azaltabilir. Ito ve ark. leuprorelin tedavisinden önce ve sonra miyom hücrelerinin ultra yapısını karşılaştırdılar ve tedaviden sonra hücrelerin mitokondrilerinin önemli ölçüde şiştiğini, lizozomların arttığını, hücre nekrozu ve apoptozun arttığını ve sayının azaldığını buldular. Sitoplazmadaki miyofibrillerin sayısı tedavi öncesine göre önemli ölçüde azaldı ve fibroidin hacmi azaldı. Klinik olarak esas olarak tümör hacmini azaltabilen, anemi ve aşırı adet kanaması semptomlarını ortadan kaldırabilen ve cerrahi tedaviyi kolaylaştırabilen ameliyat öncesi tedavi için kullanılır.
Bu çalışmada LA, hormon reseptörü ve lenf nodu çift pozitifliği olan menopoz öncesi meme kanseri hastalarında adjuvan tedavi olarak kullanıldı. Sonuçlar, reseptör pozitifliği olan premenopozal kadınların 3 ay boyunca LA sürekli-salınımlı ajan ile adjuvan tedavisinin, CMF rejimi (siklofosfamid, metotreksat, 5-florourasil) ile aynı etkinliğe sahip olduğunu gösterdi. Bu nedenle 3 aylık sürekli salınımlı LA, daha az yan etkiyle alternatif bir kemoterapi olarak kullanılabilir.
6. LA yaşlılık demansını tedavi etmek için kullanılır
10. Uluslararası Alzheimer Hastalığı Sempozyumu'nda leuprorelin ve immünoterapinin Alzheimer hastalarının semptomlarını iyileştirebileceği bildirildi. Klinik doktorlar, hem Alzheimer hastalığı hem de prostat kanseri olan bazı erkek hastaların leuprorelin kullanımı sırasında bilişsel yeteneklerinin geliştiğini fark etmişlerdir. Son araştırmalar, leuprorelinin farelerde - amiloid protein düzeylerini azaltıcı etkiye de sahip olduğunu göstermiştir.
Leuprorelin asetatçeşitli kimyasal sentez yöntemleriyle yapay olarak sentezlenen dokuz peptidli bir hormondur. Aşağıda yaygın kimyasal sentez yöntemlerinin ayrıntılı bir açıklaması yer almaktadır:
Katı faz sentez yöntemi ve optimizasyon teknolojisi
Fmoc katı-faz sentez yöntemi
Hammadde olarak Fmoc tarafından korunan amino asitler kullanılarak, adım adım bağlanma yoluyla bir polipeptit zinciri oluşturulur. Spesifik adımlar, reçine aktivasyonunu, amino asit birleştirmeyi, Fmoc korumasının kaldırılmasını, zincir sentezi tamamlanıncaya kadar tekrarlanan birleştirmeyi ve son olarak reçinenin kesilmesini ve hedef ürünü elde etmek için saflaştırmayı içerir. Bu yöntemin avantajı, basit işletimi ve ılımlı reaksiyon koşullarında yatmaktadır, ancak eksik peptitlerin oluşumunu önlemek için birleştirme verimliliğinin sıkı kontrolü gereklidir.
Boc katı-faz sentez yöntemi
Hammadde olarak Boc korumalı amino asitler kullanılarak polipeptit zincir yapımı, Fmoc yöntemine benzer adımlarla gerçekleştirilir. Temel fark, Boc korumasının kaldırılması için TFA'nın kullanılmasının, daha yoğun reaksiyon koşullarıyla ancak koruma grubunun daha yüksek stabilitesiyle sonuçlanmasıdır. Bu yöntem karmaşık dizi sentezi için uygundur ancak TFA'nın ekipman üzerindeki aşındırıcılığına dikkat edilmelidir.
Mikrodalga destekli katı-faz sentez yöntemi
Geleneksel katı -faz sentezini temel alan mikrodalga ısıtma teknolojisi, mikrodalga gücünü (300-500W), reaksiyon sıcaklığını (35-50 derece) ve reaksiyon süresini (3-6 dakika) optimize ederek reaksiyon hızını önemli ölçüde artırmak için tanıtıldı. Deneysel veriler, bu yöntemin leuprorelinin sentez verimini %81,3'e çıkarabildiğini, reaksiyon hızını 16 kattan fazla artırabildiğini ve kullanılan amino asit miktarını azaltabildiğini göstermektedir.
Sıvı faz sentez yöntemi ve iyileştirme stratejisi
Cbz koruma sıvısı-faz sentez yöntemi
Hammadde olarak Cbz korumalı amino asitler kullanılarak birleştirme, etil asetat gibi organik çözücüler içindeki yoğunlaştırma reaktifleri (EDC · HCl gibi) yoluyla gerçekleştirilir. Bu yöntemin solvent yeşillendirme avantajı vardır ancak ara saflaştırma problemini çözmesi gerekir. İyileştirme stratejisi, kütle transfer verimliliğini artırmak ve verimi %75'in üzerine çıkarmak için sürekli akış reaktörünün kullanılmasını içerir.
Boc koruma sıvısı-faz sentez yöntemi
Boc tarafından korunan amino asitler, DMF gibi güçlü polar solventlerde sentezlendi ve TFA korumasının kaldırılması yoluyla fragman ligasyonu sağlandı. Bu yöntem kısa peptit sentezi için uygundur ancak TFA kalıntısı sorununu ele alması gerekir. Optimizasyon planı, TFA'yı çıkarmak için iyon değiştirme reçinesinin kullanılmasını içerir ve bu da %99,5'in üzerinde bir ürün saflığı sağlar.
Parça bağlantı teknolojisi
Polipeptit zincirini 3-5 amino asit parçasına bölün ve bunları ayrı ayrı sentezleyin, ardından bunları sıvı-faz birleştirme teknolojisiyle bağlayın. Örneğin, önce N-terminal tetrapeptit parçalarını ve C-terminal pentapeptit parçalarını sentezleyin ve ardından tioester bağları aracılığıyla verimli bağlantı elde edin. Bu yöntem kümülatif hataları azaltabilir ve toplam verimi %65'e çıkarabilir.
Katı sıvı parça sentez yöntemi ve yenilikçi uygulaması
Katı faz fragmanı hazırlama
C-terminal pentapeptit fragmanları, taşıyıcı olarak CTC reçinesi ve Boc koruma stratejisi kullanılarak sentezlendi. Anahtar parametreler şunları içerir: 0,5-1,0 mol/g reçine ikame derecesi, 1,2 eşdeğer yoğunlaştırma reaktifi HBTU dozajı ve 4 saatlik reaksiyon süresi. Deney, optimize edilmiş koşullar altında parçanın saflığının %98,2'ye ulaşabileceğini göstermektedir.
Sıvı faz fragman sentezi
Hammadde olarak Fmoc korumalı amino asitler kullanılarak N-terminal tetrapeptit fragmanları, DMF/NMP karışık solventler içerisinde sentezlendi. Yenilik, reaksiyon süresini geleneksel 6 saatten 40 dakikaya kısaltan ve verimi %89'a çıkaran mikrodalga- destekli yoğunlaştırma teknolojisinin kullanılmasında yatmaktadır.
Parça bağlantısı ve saflaştırma
Katı-faz parçasını PyBOP/HOBt sistemindeki sıvı-faz parçasına bağlayın ve hedef ürünü HPLC ile saflaştırın. Anahtar parametreler şunları içerir: reaksiyon pH'ı 7,5-8,0, sıcaklık 25 derece ve reaksiyon süresi 2 saat. Bu yöntem, ham peptidin saflığını %45'ten %78'e çıkardı ve nihai ürün saflığı %99,8'e ulaştı.
Mikroküre preparatları için özel sentez teknolojisi
Su yağı su losyonu yöntemi
Çözünleuprorelin asetatbir dahili sulu faz oluşturmak için PLGA'nın bir diklorometan çözeltisi içinde dağıtılır ve daha sonra karmaşık bir emülsiyon oluşturmak için bir PVA sulu çözeltisi içinde dağıtılır. Karıştırma hızı (800-1200rpm) ve sıcaklık (25 derece) kontrol edilerek 50-150 μm partikül büyüklüğüne sahip mikroküreler hazırlanabilir. Bu yöntemin ilaç yükleme kapasitesi %15'tir ve patlama salınım oranı %10'dan azdır.
Sprey Kurutma
İlaç ve polimer çözeltisi bir sprey kurutma kulesi aracılığıyla atomize edilir ve mikroküreler oluşturmak üzere sıcak bir gaz akışında hızlı bir şekilde katılaştırılır. Anahtar parametreler şunları içerir: 60-80 derece giriş hava sıcaklığı, 0.2-0.5MPa atomizasyon basıncı ve 5-10 ml/dak besleme hızı. Bu yöntem, parçacık boyutu 10-50 μm ve ilaç yükleme stabilitesi ± %5 olan mikroküreler hazırlayabilir.
Faz ayrımı
Faz ayrılmasını sağlamak için polimer çözeltisine çözücü olmayan maddeler (silikon yağı gibi) eklenerek ilaç mikroküreler halinde kapsüllenir. Yenilik, mikrokürelerin yüzey gözenekliliğini %5'in altına düşüren ve patlama salınım etkisini önemli ölçüde azaltan gradyan soğutma teknolojisinin (4 dereceden -20 dereceye kadar) kullanılmasında yatmaktadır.
Popüler Etiketler: leuprorelin asetat cas 74381-53-6, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık