İkatibant Asetat

Anjiyotensin-dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEI'ler), klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan- birinci basamak antihipertansif ilaçlardır ve ayrıca-miyokard enfarktüsü sonrası, kalp yetmezliği, şeker hastalığı, kronik böbrek hastalığı ve diğer bozuklukların tedavisinde de endikedir. Dünya çapında yaklaşık 35 ila 40 milyon hasta şu anda ACEI tedavisi görüyor. Ancak bunların klinik kullanımında potansiyel olarak ciddi bir advers reaksiyon vardır:-anjioödem. Sıklığı düşük olmasına rağmen (yaklaşık %0,1~%0,5) akut başlangıçlıdır ve yüz, dudaklar, gırtlak ve diğer kısımları tutabilir. Özellikle laringeal ödem, hava yolunu hızla tıkayarak boğulmaya neden olabilir ve hastaların hayatını tehdit edebilir.

ACEI-ile indüklenen anjiyoödemin temel patogenezi, anormal bradikinin metabolizması ile yakından ilişkilidir: ACEI'ler, aynı zamanda bradikinini parçalama işlevi de gören anjiyotensin-dönüştürücü enzimin aktivitesini inhibe eder. Bu inhibisyon vücutta bradikinin seviyelerinin anormal bir şekilde yükselmesine yol açar. Aşırı bradikinin, vasküler endotel hücrelerinin yüzeyindeki B₂ reseptörlerine bağlanarak vasküler geçirgenliğin artmasına ve plazma ekstravazasyonuna neden olur ve sonuçta lokal ödeme neden olur. Bu tür ödem bradikinin-aracılı olduğundan, geleneksel antihistaminikler ve glukokortikoidlerin terapötik etkileri zayıftır ve hedefe yönelik terapötik ilaçlara acil bir klinik ihtiyaç vardır.

Bradikinin B₂ reseptörünün oldukça seçici bir antagonisti olarak,İkatibant AsetatACEI'lerin metabolik klirensine bağlı kalmadan, bradikininin B₂ reseptörlerine bağlanmasını kesin olarak bloke edebilir ve patojenik kök nedenden kaynaklanan ödemin oluşmasını ve gelişmesini engelleyebilir. Bu nedenle belirgin terapötik avantajlara sahiptir ve ACEI-kaynaklı anjiyoödem için birinci basamak terapötik ajan olması, özellikle acil durumlarda hızlı müdahale için uygun olması ve bu advers reaksiyonun hedefe yönelik tedavisindeki boşluğu doldurması beklenmektedir. Ayrıca, uygun subkutan enjeksiyon yolu, hızlı etki başlangıcına olanak tanıyarak acil tedavideki uygulama potansiyelini daha da artırır.

Astım, hava yolu aşırı duyarlılığı, inflamatuar mediatörlerin salınımı ve immün fonksiyon bozukluğu gibi birçok faktörle ilişkili, karmaşık bir patogenezi olan, yaygın bir kronik hava yolu inflamatuar hastalığıdır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, önemli bir inflamatuar mediatör olarak bradikinin'in astım patogenezinde anahtar rol oynadığını ortaya koymuştur: astımlı hastaların bronkoalveoler lavaj sıvısındaki bradikinin düzeyi önemli ölçüde yüksektir ve konsantrasyonu, hava yolu inflamasyonunun ciddiyeti ile pozitif olarak ilişkilidir.

Bradikinin, solunum yolu düz kas hücreleri, glandüler hücreler ve inflamatuar hücrelerin yüzeyindeki B₂ reseptörlerine bağlanarak solunum yolu düz kas kasılmasını, artan mukus sekresyonunu ve inflamatuar hücre infiltrasyonunu tetikler, bu da solunum yolu daralmasına, hırıltıya, öksürüğe ve diğer astım semptomlarına yol açar. Aynı zamanda hava yolu aşırı duyarlılığını artırabilir ve hastalığın tekrarını şiddetlendirebilir.

Yukarıdaki mekanizmaya dayalı olarak ürün, bradikinin B₂ reseptörünün spesifik antagonizması yoluyla bradikinin- aracılı hava yolu inflamatuar tepkisini ve hava yolu aşırı duyarlılığını bloke edebilir ve astım tedavisi için yeni bir adjuvan ilaç olması beklenmektedir. İn vitro deneyler ve hayvan çalışmaları başlangıçta etkinliğini doğrulamıştır: bir kobay astım modelinde intravenöz enjeksiyonİkatibant Asetatdoza-bağımlı olarak bradikinin-indüklenen bronkokonstriksiyonu inhibe etti, pulmoner direnci azalttı ve akciğer uyumluluğunu iyileştirdi.

Aşama Ⅱ çok merkezli, çift{0}}kör, plasebo-kontrollü bir klinik deney, orta ila şiddetli kronik astımı olan hastalarda ürünün inhale edilmesinin etkinliğini daha da araştırdı. Çalışmaya yaşları 18 ila 65 arasında değişen 300 astımlı hasta dahil edildi; bunlar rastgele üç gruba ayrıldı ve 4 hafta boyunca günde üç kez 900 ug, 3000 ug inhale edildi veya plasebo aldı. Sonuçlar, ürün gruplarındaki akciğer fonksiyonu endekslerinin (örneğin, 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim [FEV1], tepe ekspiratuar akış [PEF]) doza bağlı bir şekilde iyileştiğini gösterdi.

3000 ug grubunda akciğer fonksiyon indeksleri, 4 haftalık tedaviden sonra plasebo grubuyla karşılaştırıldığında yaklaşık %10 oranında önemli ölçüde arttı (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Çalışmada Astım Kontrol Testi (ACT) skorunun hafifletilmesi veya kurtarıcı ilaçların kullanımının azaltılmasında önemli bir avantaj bulunmamasına rağmen, akciğer fonksiyonundaki iyileşme, bunun astım tedavisinde uygulanması için önemli bir temel oluşturmaktadır. Şu anda, astımla ilgili klinik araştırmalar halen devam etmekte olup, bunun yanı sıra, geleneksel astım ilaçlarıyla kombinasyon tedavisinin etkisinin yanı sıra, dirençli astım ve şiddetli astımdaki terapötik değerinin araştırılmasına odaklanmaktadır.

Karaciğer sirozu, hepatik fibrozun temel patolojik özellikleri ve hepatik lobül yapısının tahribatıyla birlikte, çeşitli kronik karaciğer hastalıklarından ilerleyen{0}son aşamadaki bir karaciğer hastalığıdır. Sıklıkla portal hipertansiyon, kollateral dolaşımın açılması ve karaciğer yetmezliği gibi hastaların yaşam kalitesini ve hayatta kalma süresini ciddi şekilde etkileyen bir dizi komplikasyon da eşlik eder.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, bradikinin gibi vazoaktif maddelerin anormal metabolizmasının, karaciğer sirozu ve komplikasyonlarının ortaya çıkmasında ve gelişmesinde önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur: karaciğer sirozu olan hastalarda, hepatik doku hasarına bağlı olarak bradikininin parçalanma kapasitesi azalmaktadır. Aynı zamanda, portal hipertansiyon bağırsak tıkanıklığına ve bağırsak bariyeri fonksiyonunun bozulmasına yol açar ve endotoksemi, kallikrein-kinin sistemini aktive ederek bradikinin salınımında büyük bir artışa neden olur.

Aşırı bradikinin portal hipertansiyonu daha da şiddetlendirerek splanknik vazodilatasyona ve kan akışında artışa yol açarak asit ve özofagogastrik varis rüptürü gibi komplikasyon riskini artırır. Bu arada bradikinin-aracılı inflamatuar yanıt, hepatik fibrozis sürecini hızlandırır ve hepatik fonksiyon hasarını ağırlaştırır. Ek olarak bradikinin, karaciğer sirozu olan hastalarda böbrek fonksiyon hasarının ortaya çıkmasında rol oynayabilir ve bu da hepatorenal sendrom gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.

Bradikinin B₂ reseptörünü spesifik olarak antagonize ederek vücuttaki bradikinin seviyelerini etkili bir şekilde düzenleyebilir ve bunun aracılık ettiği patolojik reaksiyonları bloke edebilir, böylece karaciğer sirozu olan hastaların durumu üzerinde olumlu bir etki yaratabilir. Şu anda, ilgili araştırmalar temel olarak hayvan deneylerine ve ön klinik araştırmaya odaklanmaktadır: karaciğer sirozu hayvan modellerinde, ürün tedavisi portal basıncını önemli ölçüde azalttı, splanknik kan akışını azalttı, asit oluşumunu azalttı ve eş zamanlı olarak hepatik inflamatuar yanıtı ve fibrogenezi inhibe ederek hepatik ve renal fonksiyonları iyileştirdi.

Ön klinik gözlemler, asitle komplike olmuş karaciğer sirozu olan hastalarda, ürün tedavisinin asit çözünürlüğünü önemli ölçüde hızlandırdığını, asit hacmini azalttığını ve hiçbir belirgin yan etkinin gözlemlenmediğini buldu.
Gelecekte, araştırmaların derinleşmesiyle birlikte, karaciğer sirozunun komplikasyonları (örn. asit, portal hipertansiyon) için adjuvan bir terapötik ajan haline gelmesi ve özellikle geleneksel tedaviye zayıf yanıt veren hastalar için karaciğer sirozunun tedavisine yönelik yeni fikirler ve yöntemler sağlaması bekleniyor. Aynı zamanda hepatik fibrozis üzerindeki inhibitör etkisi, karaciğer sirozunun ilerlemesini geciktirmek için yeni bir terapötik hedef de sağlayabilir.