4,6-Dikloro-2-metilpirimidin CAS 1780-26-3

1. Antihipertansif ilaç Moksonidin'in temel ara maddesi
Mosonidin, hafif ila orta dereceli primer hipertansiyonun tedavisinde kullanılan seçici bir imidazolin I₁ reseptör agonistidir. Etki mekanizması, merkezi sinir sistemindeki imidazolin reseptörlerini aktive etmek, sempatik sinir sistemi aktivitesini azaltmak ve böylece kan basıncını düşürme etkisine ulaşmaktır. Klonidin gibi geleneksel merkezi antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında moksonidin, alfa adrenerjik reseptörlere karşı son derece düşük afiniteye sahiptir.

Bunun sonucunda ağız kuruluğu ve uyuşukluk gibi yan etkiler önemli ölçüde azalır ve klinik tolerans artar.

Moksonidin sentezinde yeri doldurulamaz bir rol oynar. Spesifik olarak, moksonidin'in moleküler iskeleti 2-metil-4,6-disübstitüe edilmiş bir pirimidin halkası içerir ve bu iskeletin inşası için başlangıç ​​malzemesidir. İki klor atomunun metoksi ve guanidin grupları (veya eşdeğerleri) ile seçici olarak değiştirilmesiyle moksonidin'in tüm moleküler yapısı kademeli olarak birleştirilebilir.

Endüstride,-adım-adımlı bir ikame stratejisi yaygın olarak kullanılır: ilk önce madde, maddeyi elde etmek için daha düşük bir sıcaklıkta sodyum metoksit ile monometoksilasyona tabi tutulur ve ardından moksonidin çekirdek iskeletini oluşturmak için daha yüksek bir sıcaklıkta guanidin tuzu ile ikinci bir nükleofilik ikame gerçekleştirilir.

2. Anti lösemi ilacı Dasatinib'in temel ara maddesi
Moksonidin bu maddenin geleneksel küçük moleküllü ilaçlardaki uygulamasını temsil ediyorsa, dasatinib de hedeflenen anti-tümör ilaçlarındaki zirve konumunu temsil eder.

Dasatinibin moleküler yapısında 2-metil-4,6-disübstitüe pirimidin halkası, farmakoforunun temel bileşenidir. Pirimidin halkası, bir amino grubu aracılığıyla tiyazol pirimidin iskeletine bağlanır ve ayrıca tam bir ilaç molekülü oluşturmak üzere anilin fragmanına da bağlanır. Ürünün iki klor atomu, sentez işlemi sırasında kademeli olarak değiştirilir: birinin yerini bir 2-aminotiyazol fragmanı alır ve diğerinin yerini, ikame edilmiş bir anilin fragmanı alır ve sonuçta aktif dasatinib molekülü oluşturulur.

3. Kansere karşı-ilaç geliştirme için evrensel bir platform molekülü
Yukarıda belirtilen iki ilaca ek olarak, kanser karşıtı ilaçların geliştirilmesinde{0}}daha geniş bir platform değerine de sahiptirler. Pirimidin halkasının kendisi, birçok metabolik anti-tümör ilacının (5-florourasil, kapesitabin, gemsitabin vb. gibi) çekirdek iskeletidir ve çoklu sübstitüe edilmiş pirimidinlerin verimli bir şekilde oluşturulması için evrensel bir strateji sağlar.

Tıbbi kimya araştırmalarında araştırmacılar ikili reaksiyon bölgelerini kullanabilirler.4,6-dikloro-2-metilpirimidinkombinatoryal kimya yöntemleriyle pirimidin bileşik kütüphanelerini hızla oluşturmak.

Örneğin, önce 4. pozisyonda bir aminin ikame edilmesi ve ardından 6. pozisyonda başka bir nükleofilik reaktifin kullanılmasıyla, anti-tümör aktivitesinin yüksek-verimli taranması için kısa bir süre içinde farklı yapılara sahip yüzlerce pirimidin türevi sentezlenebilir. Bu "modüler sentez" stratejisi, birçok ilaç şirketi ve araştırma kurumu tarafından geniş çapta benimsenmiş olup, yeni anti-kurşun bileşiklerin keşif sürecini büyük ölçüde hızlandırmıştır.

4. Farmasötik ara maddelerin diğer kullanımları
Moksonidin ve dasatinib'e ek olarak bunlar ayrıca aşağıdakiler dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere diğer çeşitli farmasötik aktif moleküllerin sentezlenmesinde de kullanılmıştır:
Antimikrobiyal ara maddeler: Çeşitli nitrojen-içeren heterohalkalar veya aromatik aminler ile birleşerek, geniş-spektrumlu antibakteriyel aktiviteye sahip pirimidin bileşikleri oluşturulabilir;

Antiviral ilaç ara maddeleri: Pirimidin halkası, birçok nükleozid antiviral ilacın (lamivudin, entekavir vb. gibi) yapısal temelidir ve nükleozid olmayan antiviral ilaçlar için sentetik bir blok olarak kullanılabilir;
Merkezi sinir sistemi ilaç ara maddeleri: Moksonidin'in kendisinin merkezi bir antihipertansif ilaç olduğu göz önüne alındığında, pirimidin omurgası aynı zamanda sedatifler, hipnotikler, antidepresanlar vb. gibi diğer CNS aktif moleküllerinin sentezi için de araştırılmıştır.

1. Azoxystrobin fungisitinin sentezi için öncü
Syngenta tarafından geliştirilen bir metoksi akrilat fungisit olan Amistar, 1 milyar doları aşan yıllık satışlarıyla-dünyanın en çok satan fungisitlerinden biridir. Etki mekanizması, mitokondriyal solunum zinciri kompleksi III'ü (sitokrom bc ₁ kompleksi) inhibe etmek, mantarların enerji tedarikini bloke etmek ve geniş-spektrumlu bakterisidal etki elde etmektir. Azoxystrobin, Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes ve Oomycetes mantarlarına karşı yüksek aktiviteye sahiptir ve buğday, pirinç, soya fasulyesi, üzüm ve sebzeler gibi mahsullerde hastalık kontrolünde yaygın olarak kullanılır.

Azoksistrobinin sentetik yolunda, 4,6-dikloropirimidin (yapısal olarak4,6-dikloro-2-metilpirimidin(metil yerine yalnızca 2-pozisyonunun hidrojen olması) anahtar başlangıç ​​malzemesidir. Gerçek endüstriyel üretimde, benzer sentez stratejileri, demetilasyon yoluyla veya doğrudan yapısal analoglar olarak katılarak elde edilebilir - önce bir klor atomunun 2-hidroksibenzonitril fragmanıyla değiştirilmesi, ardından diğer klor atomunun bir metoksiakrilat yan zincirine dönüştürülmesi ve son olarak azoksistrobin veya analoglarının elde edilmesi.

Daha da önemlisi, 2-metil ikame edicisi sentez için ek yapısal çeşitlilik sağlar. İkame edilmemiş 4,6-dikloropirimidin ile karşılaştırıldığında, 2-metil türevleri, farklı lipit çözünürlüğü ve biyolojik aktiviteye sahip azoksistrobin analogları halinde sentezlenebilir; bu, patojen direncinin aşılması ve bakteri öldürücü spektrumun genişletilmesi için büyük önem taşır.

2. Ot öldürücüler
Bu madde ve yapısal analogları (4,6-dikloro-2-metiltiyopirimidin, CAS 6299-25-8 gibi) salisilik asit pirimidin herbisitlerin sentezi için önemli ara maddelerdir.

Bu tür herbisit, dallı zincirli amino asitlerin biyosentezini bloke ederek yabani ot büyümesini engelleyen ve geniş-yapraklı yabani otlar ve otsu yabani otlar üzerinde iyi kontrol etkilerine sahip olan asetil laktik asit sentaz (ALS) inhibitörlerine aittir.

Spesifik sentez rotası genellikle şu şekildedir: ham madde olarak kullanıldığında, seçici aminasyon veya alkoksilasyon 4. pozisyonda gerçekleştirilir ve ardından salisilik asit fragmanları, son olarak hedef herbisit molekülünü elde etmek için 6. pozisyona eklenir. 2-metil gruplarının varlığı, moleküllerin lipit su bölümleme katsayısını düzenleyebilir, böylece herbisitlerin yapraktan emilimini ve in vivo iletkenliğini etkileyebilir.

3. Diğer pestisit ara maddeleri
Ayrıca sentezlemek için de kullanılır:
İnsektisitlerin ara maddesi: Pirimidin halkası, yeni insektisit molekülleri oluşturmak için kullanılabilen neonikotinoid insektisitlerin önemli bir yapısal birimidir;
Bitki büyüme düzenleyicileri: Spesifik ikame edicilerin eklenmesiyle bitki büyümesini düzenleyici aktiviteye sahip pirimidin türevleri elde edilebilir;
Yeni fungisit çeşitlerinin araştırılması ve geliştirilmesi: Sentez için önemli bir başlangıç ​​noktası olan, pirimidin iskeletine dayalı yeni bir tür SDHI (süksinat dehidrojenaz inhibitörü) fungisit aktif olarak geliştirilmektedir.

1. Azot içeren ligandlar ve metal organik çerçeveler (MOF'ler) yapımı
Son yıllarda bilim yapma alanında uygulamalar ortaya çıkmıştır. Pirimidin halkasındaki iki nitrojen atomu iyi bir koordinasyon yeteneğine sahipken, 4 ve 6 pozisyonlarındaki klor atomları çeşitli fonksiyonel gruplarla değiştirilebilir, böylece spesifik koordinasyon geometrisine ve elektronik özelliklere sahip nitrojen- içeren ligandlar oluşturulabilir.

Bu tip ligand, metal organik çerçevelerin (MOF'ler) ve kovalent organik çerçevelerin (COF'ler) sentezinde yaygın olarak kullanılır. Örneğin, maddenin iki klor atomunu piridin veya fenil grupları ile değiştirerek, yüksek spesifik yüzey alanına ve ayarlanabilir gözenek yapısına sahip MOF'ler oluşturmak için metal iyonları (Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴ vb. gibi) ile koordine olabilen iki dişli veya çok dişli nitrojen- içeren ligandlar elde edilebilir. Bu tür malzeme, gaz depolama (H₂, CO₂), kataliz, algılama ve ilaç dağıtımındaki uygulamalar için büyük potansiyel göstermektedir.

2. Optoelektronik dönüşüm malzemeleri
Pirimidin bileşikleri, elektron eksikliği özellikleri ve mükemmel π konjugasyon yetenekleri nedeniyle organik optoelektronik yapımında benzersiz avantajlara sahiptir. Donör alıcı (D-A) yapılarıyla organik yarı iletken yapıların sentezlenmesi için Suzuki birleştirme, Stille birleştirme ve diğer reaksiyonlar yoluyla konjuge aromatik grupları dahil etmek için bir yapı taşı olarak kullanılabilir.

Bunlar, organik güneş pilleri (OSC'ler), organik ışık-yayan diyotlar (OLED'ler) ve organik alan-etkili transistörler (OFET'ler) gibi cihazlarda uygulanır.

4,6-Dikloro-2-metilpirimidinOrganik güneş pilleri alanında pirimidin bazlı reseptör yapılarının, yüksek elektron afinitesi ve iyi moleküler istifleme özellikleri nedeniyle geleneksel fulleren reseptörlerinin yerini alacak potansiyel adaylar olarak kabul edildiğini belirtmekte fayda var. Ürünün dikloro bölgesi, farklı konjuge yan zincirlerin eklenmesi için esnek bir sentetik platform sağlar.

3. Floresan problar ve biyolojik görüntüleme reaktifleri
Floresan, rodamin, BODIPY vb. gibi floresan boyalarla birleştirilerek pirimidin tanıma fonksiyonuna sahip floresan problar hazırlanabilir. Bu tip prob, hücre içi nükleik asit tespiti, enzim aktivitesinin izlenmesi ve ilaç taraması gibi biyomedikal araştırmalar için kullanılabilir. 2-metil gruplarının varlığı, hücre zarı penetrasyonunun ve probun metabolik stabilitesinin iyileştirilmesine yardımcı olur.