Anastrozol Tozu CAS 120511-73-1

Tamoksifene veya alternatif anti{0}}östrojen müdahalelerine dirençli ilerlemiş meme karsinomundan mustarip menopoz sonrası kadınlar için endikedir. Negatif östrojen reseptör durumu sergileyen denekler için, tamoksifene olumlu klinik geri bildirim göstermeleri şartıyla uygulama da düşünülebilir. Bu ajan, bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik meme karsinomundan muzdarip bireylerde, nüksetme olmadan hayatta kalma süresini uzatma ve klinik sonuçları iyileştirme yeteneğine sahip, belirgin bir terapötik etkinlik sağlar.

Bu terapötik yöntem, tamoksifen veya diğer klasik anti{0}}östrojen terapötik müdahalelerinden sonra etkili klinik tedavide başarısız olan ilerleyici meme karsinomundan muzdarip menopoz sonrası kadınlar için endikedir. Başlangıç ​​muayenelerinde östrojen reseptörü biyobelirteçleri negatif olduğu belirlenen kişiler için, tamoksifen tedavisinden tatmin edici terapötik geri bildirim almaları durumunda klinik uygulama da tartışılabilir.

Bu ajan, bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik meme karsinomlu hastalar arasında dikkate değer terapötik sonuçlar sağlar. Akılcı ilaç tedavisi, neoplastik ilerlemeyi etkili bir şekilde durdurur, lezyonun ağırlaşmasını engeller ve kötü huylu hücrelerin yayılmasını kısıtlar. Nüks-olmadan hayatta kalma süresini uzatabilir, neoplazmın tekrarlayan tehlikelerini azaltabilir ve uzun-vadeli klinik görünümü iyileştirebilir, maligniteyle ilişkili-ilişkili belirtileri hafifletebilir ve hastaların bütünsel yaşam refahını yükseltebilir.

Anormal hücre içi sinyal basamaklarını modüle eder, tümöral stroma içindeki patolojik anjiyogenezi bastırır ve displastik epitelinin istilacı eğilimini azaltır. Rejim paraneoplastik sendromları hafifletir, palyatif semptomatik müdahalelere olan bağımlılığı azaltır ve sistemik homeostazı stabilize eder. Aynı zamanda, tümöral metabolizmanın tetiklediği kalıcı asteni ve inflamatuar bozuklukları da hafifletir, sürekli fiziksel işlevselliği kolaylaştırır ve uzun süreli antineoplastik tedavi sırasında gelişmiş psikososyal adaptasyonu teşvik eder.

Postmenopozal kadınlarda pozitif östrojen reseptör durumu olan erken-evre meme kanseri için adjuvan terapötik ajan olarak hizmet ederek, tamoksifenin yerini alabilir veya sıralı ilaç rejimlerini uygulayabilir. Tipik bir rejim, başlangıçta 2 ila 3 yıl boyunca tamoksifen uygulamasını ve ardından anastrozol müdahalesini içerir. 5-yıllık bir adjuvan tedavi kursu, kontralateral meme neoplazmlarının morbiditesini önemli ölçüde azaltabilir ve özellikle lenf nodu pozitif lezyonları olan yüksek-riskli kohortlarda uzak metastaz riskini azaltabilir.

Adipoz matris ve tümör mikroçevresindeki endojen estrin biyosentezini frenleyerek adrenal androstenedionun periferik aromatizasyonunu bastırır ve böylece neoplastik parankimal hücrelerin hormon-güdümlü proliferatif sinyallemesini bloke eder. Seçici östrojen reseptör modülatörlerinden farklı olarak, endometriyal dokulara karşı kısmi agonistik biyoaktiviteden yoksundur, bu da uzun süreli endokrin müdahalesi sırasında karşılaşılan intrauterin hiperplastik anormalliklerin gizli tehlikesini azaltır. Klinik olarak, tedavi edici rezeksiyondan sonra kalan mikrometastatik hareketsiz lezyonları dizginler ve tümör istilasını körükleyen epitelyal-mezenkimal geçişi engeller.

Orta dereceli histolojik derecelendirme ve yüksek Ki-67 etiketleme indeksleri sergileyen denekler için, sıralı endokrin stratejisi, sürekli tamoksifen monoterapisine kıyasla daha üstün uzak hastalıksız uç noktalar sağlar. Ajan, steroid ligandları tarafından aktive edilen onkogenik transkript basamaklarını yönetir ve neoplastik canlılığı sürdüren stromal fibroblast-aracılı parakrin uyarımını engeller. Her ne kadar yaygın istenmeyen tepkiler olarak kas-iskelet sisteminde rahatsızlık ve mineral yoğunluğunda zayıflama eşlik etse de, özel tasarlanmış kemik koruyucu yardımcı protokoller, osteoklastik aşırı aktivasyonu önleyebilir.

Tamoksifen- kaynaklı vazomotor rahatsızlıklara veya tromboembolik yatkınlıklara karşı intoleransı olan kişilere somut avantajlar sağlar ve uzun süreli adjuvan döngüleri boyunca sürekli ilaç uyumunu optimize eder. Tabakalı biyobelirteç profili oluşturma, gereksiz antineoplastik maruziyeti ve yersiz olumsuz toksik yükü önlemek için içsel endokrin direnci fenotiplerine sahip taşıyıcılar hariç, uygun alıcıların taranmasına yardımcı olur.

Yüksek-riskli nüfusun tanımı:
Aile genetik öyküsü, BRCA gen mutasyonu, meme atipik hiperplazisi veya daha önce meme kanseri öyküsü olan hastaları içerir. Bu popülasyonlarda meme kanseri riski genel popülasyona göre önemli ölçüde daha yüksektir.
Koruyucu tedavinin kanıtı:
Klinik denemeler, uzun-süreli anastrozol kullanımının, yüksek-riskli popülasyonda meme kanseri görülme oranını azaltabildiğini göstermektedir.

Örneğin, IBIS{0}}II denemesinde anastrozol meme kanseri riskini %53 azalttı ve yan etkiler kontrol edilebilirdi.
Risk ve Fayda Değerlendirmesi:
Her ne kadar koruyucu tedavi hastalık riskini azaltabilse de ilacın risklerini ve faydalarını sıkı bir şekilde değerlendirmek gerekir. Örneğin,-uzun süreli kullanım osteoporoz ve kırık riskini artırabilir, bu nedenle kemik yoğunluğu izlemesini kalsiyum takviyeleri ve D vitamini gibi önleyici tedbirlerle birleştirmek gerekir.

Yüksek-riskli grupların tanımı: Bu popülasyon, kalıtsal ailevi yatkınlığı, BRCA genetik anormallikleri, atipik meme hiperplazisi veya daha önce meme karsinomu tıbbi kayıtları olan bireyleri kapsar. Bu tür duyarlı gruplar, sıradan popülasyonlarla karşılaştırıldığında belirgin şekilde yüksek malignite duyarlılığı sergiler. Profilaktik müdahalenin kanıtı: Klinik deneyler, uzun süreli anastrozol uygulamasının yüksek-riskli gruplar arasında meme karsinomunun morbiditesini azaltabildiğini doğrulamıştır.

Örneğin, IBIS-II klinik deneyi, anastrozol müdahalesinin meme karsinomuna duyarlılığı %53 oranında azalttığını ve tüm advers reaksiyonların klinik olarak yönetilebilir kaldığını gösterdi. Risk ve Fayda Değerlendirmesi: Farmasötik müdahalenin malign morbiditeyi azaltmadaki profilaktik etkinliğine rağmen, klinik uygulamadan önce sıkı bir tıbbi risk-fayda değerlendirmesi yapılması zorunludur. Uzun-dönem ilaç kullanımı osteopeni ve kemik kırılması olaylarının görülme sıklığını artırabilir. Buna göre, kalsiyum dahil yardımcı profilaksinin yanı sıra düzenli kemik mineral yoğunluğu tespiti.

1) , , ′, ′-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-benzendiasetonitrilin sentezi

2000 mL'lik üç{1}}boyunlu bir şişeyi 25 g anastrozol bromo-ara maddesi ve 200 mL DMF ile doldurun. Karışımı, şeffaf bir çözelti oluşana kadar ortam sıcaklığında çalkalayın. Sistem sıcaklığını 25-30 derece arasında tutun, ardından 9 g sodyum 1,2,4-triazolat ekleyin. Dönüşüme devam etmek için karıştırmayı sürdürün; Reaksiyonun son noktasını izlemek için HPLC analizi benimsenmiştir. Reaksiyon tamamlandığında, 250 mL 0,2 mol/L seyreltik asit ve 500 mL tolüen dökün, ardından faz ayrılmasını kolaylaştırmak için çalkalayın.

Organik fazı iki kez 100 ml ve 100 ml 0,2 mol/L seyreltik hidroklorik asitle işleyin, seyreltik asit fazını birleştirin, organik fazı iki kez 100 ml ve 100 ml 0,2 mol/L seyreltik hidroklorik asitle işlemden geçirin, seyreltik asit fazını birleştirin, bir kez 200 ml tolüenle yıkayın, toluen fazını birleştirin, iki kez 300 ml ve 200 ml 2N ile yıkayın hidroklorik asit, asit fazını birleştirin, asit fazına sodyum karbonat ekleyin, pH'ı 6-7'ye ayarlayın, kristalleşene kadar karıştırın ve 0'a düşürün. 2 saat boyunca sıcaklıkta inkübe edin, filtreleyin ve %60,8 ağırlık verimiyle 15,2 g ham Anatrazol elde etmek için soğuk suyla yıkayın;

2) Anatrazolün Saflaştırılması:

30 mL izopropanol ve 30 mL saf sudan oluşan karışık bir çözücüye 15 g ham Anastrozol ekleyin. Sürekli karıştırmayı sürdürün ve katı ham madde tamamen eriyene kadar süspansiyonu kademeli olarak 40-45 dereceye ısıtın. Daha sonra, homojen çözeltiye 0,075 g aktif karbon ekleyin, renk giderme ve safsızlık adsorpsiyonu için 15 dakika karıştırmaya devam edin, ardından karbon kalıntılarını çıkarmak için sıcak filtrasyon yapın.

Kristalizasyonu teşvik etmek için çalkalama altında elde edilen süzüntüye yavaşça 120 mL su damla damla ekleyin. Daha sonra sistemi 0 dereceye kadar soğutun ve kristal büyümesinin tamamlanması için 2 saat boyunca karıştırmaya devam edin. Katıları süzerek toplayın, soğuk suyla iyice durulayın ve son olarak %95,3 ağırlık verimiyle 14,3 g saflaştırılmış Anastrozol elde edin.

1) Cam reaktörü sırayla 30 g 5-bromometil-, , ′,'-tetrametil-1,3-fenilendiamin ile birlikte 30 g 4-amino-1,2,4-triazol ve 80 mL asetonitril ile doldurun. Sürekli karıştırmaya başlayın ve solvent geri akış durumunu korumak için sıcaklığı yavaş yavaş artırın. Reaksiyon karışımı, ham maddelerin yeterli şekilde dönüştürülmesini sağlamak için 12 saat boyunca geri akış altında tutulur. Reaksiyonun tamamlanmasının ardından ısıtmayı durdurun ve reaksiyon sistemini yavaşça soğutun. Karışım, tam kristal çökelmesini kolaylaştırmak için karıştırılarak 8 saat boyunca 0 derecede tutulur.

2) Cam reaktöre sırayla 30 g ara madde I30g, 225 ml susuz metanol, 2 ml saf su ve 2 g bakır sülfat ekleyin. Karıştırın ve 24.0g konsantre sülfürik asidi damla damla ekleyin. Karıştırdıktan sonra geri akış elde edilene kadar ısıtın. Yavaş yavaş 12.0 g sodyum azit ekleyin, eklemeyi tamamlayın ve geri akış reaksiyonuna 1 saat devam edin. Reaksiyon çözeltisini sıcakken filtreleyin, filtre kalıntısını atın, basıncı azaltın ve süzüntüyü orijinal hacminin 0,5 katına kadar konsantre edin, soğutun ve kristalleştirin, katıyı filtreleyin ve ardından çözeltinin pH'ını doymuş potasyum karbonat çözeltisiyle 8,0-9,0 pH değerine ayarlayın.

Her seferinde 75 ml diklorometan ile iki kez ekstrakte edin, organik katmanları birleştirin ve organik katmanları her seferinde 75 ml saf suyla iki kez yıkayın. Susuz sodyum sülfatı kurutun, süzüntüyü düşük basınç altında diklorometan damlamayana kadar konsantre edin ve tortuyu soğutup katılaştırın. Kurutun, %79,8 verimle 18,04 g ham Anatrazol elde edin (tek safsızlık %0,1'den az, toplam safsızlık %0,3'ten az).

3) 150 ml izopropanol ve 15 g ham anastrozol bir cam reaktöre ilave edildi, ısıtıldı ve geri akıtıldı. Katı tamamen çözüldükten sonra, 1 saat boyunca geri akış ve renk giderimi için 0.75 g tıbbi kömür ilave edildi. Tıbbi kömür, süzülerek çıkarıldı. Süzüntü 0 dereceye yerleştirildi ve 48 saatten fazla kristalleştirildi. Süzüldükten sonra, %82.0 verimle 12.3 g rafine anastrozol elde etmek üzere 60 derecede azaltılmış basınç altında kurutuldu. İzomer %99,84 saflıkla tespit edilemedi.