Kapromorelin Tabletleri

Adım A

İlk önce inorganik veya organik bazlar (TEA, DMAP, hidroksitler veya karbonatlar, tercihen TEA gibi) eklenir ve daha sonra amino koruma grubu (tercihen (Boc) 2O), reaktif bir inert organik çözücü (IPE, THF, diklorometan ve EtOAc gibi, tercihen IPE ve su) yardımcı solvent olarak su ile veya susuz olarak kullanılabilir. Yukarıdaki karışımı yaklaşık 1 ila 24 saat, tercihen gece boyunca ve nitrojen altında karıştırın. Organik fazı ayırın ve teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son işlemi gerçekleştirin. Daha sonra istenen ürünü kristal formda elde etmek için konsantre edin.

Adım B

Organik bir solvent (THF, IPE, alkol, DNF veya DMSO, tercihen DMF gibi) içindeki 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilik asit 1-tert bütil ester 3-etil ester çözeltisine inorganik veya organik bazlar (TEA, DMAP, hidroksitler veya karbonatlar, tercihen lityum karbonat gibi) ekleyin ve ardından benzil bromür ekleyin. Karışımı yaklaşık 25 ila 100 dereceye, tercihen 60 dereceye ısıtın; Ve yaklaşık 1 ila 24 saat, tercihen 20 saat karıştırın. Daha sonra reaksiyon karışımı, oda sıcaklığına kadar soğutulur ve organik solventlerle (IPE, tolüen, THF veya EtOAc gibi) ekstrakte edilir ve istenen bileşiği elde etmek için teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son işleme tabi tutulur.

Adım C

Yaklaşık 0 derece C ile oda sıcaklığı arasında bir organik çözücü (alkol, THF veya tolüen gibi) içindeki bir 3-benzil-4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilik asit 1-tert-bütil-3-etil ester çözeltisine metilhidrazini ekleyin, ardından asit (sülfürik asit, hidroklorik asit, asetik asit veya TsOH gibi) ekleyin. tercihen asetik asit). Reaksiyon karışımını yavaşça yaklaşık 40 ila 100 dereceye, tercihen yaklaşık 65 dereceye ısıtın ve yaklaşık 3 ila 10 saat, tercihen yaklaşık 7.5 saat karıştırın. Oda sıcaklığına kadar soğutulduktan sonra organik katman, %10 sodyum bikarbonat ile yıkandı ve istenen bileşiği elde etmek için teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son işleme ve konsantrasyona tabi tutuldu.

Adım D

Adım C'den elde edilen konsantre çözeltiyi IPE gibi bir organik çözücüyle karıştırın, yaklaşık -10 ila 10 dereceye (tercihen 0 dereceye) soğutun, asit (MeSO3H, TFA veya HCl gibi, tercihen HCl gazı) eklemeyi tekrarlayın ve hidroliz tamamlanana kadar oda sıcaklığında karıştırın. Karışımı konsantre ettikten sonra organik bir solvent (diklorometan, IPE veya THF gibi) ekleyin ve ardından bir baz (hidroksit, karbonat, tercihen NH4OH gibi) ekleyin. Daha sonra karışımı diklorometan, IPE veya THF ile ekstrakte edin ve istenen bileşiği elde etmek için konsantre edin.

Adım E

Aseton/su (%1 ila %11 su, tercihen %5 su/aseton) karışımı içindeki 3a-benzil-2-metil-2,3a, 4,5,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-3-on çözeltisine L-tartarik asit ekleyin. Karışımı 25 ila 60 dereceye, tercihen yaklaşık 50 dereceye ısıtın ve tercihen gece boyunca karıştırın. Reaksiyon karışımını tercih edilen yaklaşık 10 ila 15 derecelik bir sıcaklığa soğutun, çökeltiyi filtreleyin, soğuk aseton/su ile yıkayın ve istenen bileşiği elde etmek için kurulayın.

Adım G

2-aminoizobütirik asit, baz (örneğin, hidroksit, tercihen 1N NaOH), (Boc)20 ve organik çözücüyü (örneğin THF, IPE veya dioksan) birlikte karıştırın ve gece boyunca oda sıcaklığında karıştırın. Yukarıdaki reaksiyon karışımını bir organik çözücüyle (etil asetat gibi) seyreltin ve HCl gibi sulu bir asit çözeltisi ekleyerek pH'ı yaklaşık 3 ila 7'ye ayarlayın. Organik fazı ayırın ve istenen bileşiği elde etmek için teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son işlemi gerçekleştirin.

Adım H

Su ve inorganik veya organik baz (tercihen TEA) içindeki 2-amino-3-benziloksipropiyonik asit çözeltisine, organik bir çözücü (THF gibi) içindeki 2,5-dioksopirolidin-1-il ester 2-tert-butoksikarbonilamino-2-metilpropiyonik asit çözeltisini ekleyin. Reaksiyon karışımını tercihen gece boyunca ve tercihen oda sıcaklığında nitrojen altında karıştırın. Karışıma, örnek olarak %10 sitrik asit çözeltisini alarak sulu bir asit çözeltisi ekleyin. Karışımı birkaç dakika karıştırın, ardından etil asetat gibi organik bir solventle seyreltin. Organik fazı ayırın ve teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son işlemi gerçekleştirin. Daha sonra, elde etmek için konsantre olunkapromorelin tabletlerikristal formda.

Adım F ve I

TEA bazını, bir organik çözücü (etil asetat gibi) içindeki 3a - (R) - benzil-2-metil-2,3a, 4,5,6,7-hekzahidro-pirazolo [4,3-c] piridin-3-on, L-tartrat çözeltisine örnek olarak ekleyin. -78 ila 20 derece, tercihen -66 derece civarında. Bileşiği 1 ila 24 saat, tercihen yaklaşık 1.5 saat karıştırın. Çöken tuzun çıkarılmasından sonra, 3-benziloksi-2-(2-tert-bütoksikarbonilamino-2-metilpropiyonilamino)propiyonik asit ve TEA gibi bir baz, yaklaşık -50 ila 0 derecede, tercihen yaklaşık -35 derecede eklenir; Daha sonra bir peptit birleştirme maddesi, tercihen etil asetat içindeki %50'lik bir 1-propanfosfonik asit siklik anhidrit (PPAA) çözeltisi eklenir. Reaksiyon karışımını yaklaşık -50 ila 0 derece, tercihen yaklaşık -20 derece ila yaklaşık -27 derece arasında, yaklaşık 1 ila 6 saat, tercihen yaklaşık 2 saat süreyle karıştırın; Daha sonra sıcaklığı yavaş yavaş tercih edilen seviye olan yaklaşık 0 dereceye yükseltin. Reaksiyon karışımını suya dökün ve IPE gibi organik çözücülerle ekstrakte edin. Daha sonra organik fazı ayırın ve istenen bileşiği elde etmek için teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son işlemi gerçekleştirin.

Adım J

TFA, bir {1- [2- (3a - (R) - benzil-2-metil-3-okso-2,3,3,3,4,6,7-heksahidro-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il) -1- (R) - çözeltisine eklenir benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil]-1-metil-etil} karbamat tert-bütil esterin bir organik çözücü (diklorometan gibi) içerisinde yaklaşık -10 ila 10 derece, tercihen 0 ila 5 derece arasında bir sıcaklıkta işlenmesi ve sıcaklığın tercihen yaklaşık 5 derecenin altında tutulması tercih edilir. Daha sonra sıcaklığı oda sıcaklığına yükseltin. Karışımı yaklaşık 1 ila 6 saat, tercihen yaklaşık 3 saat karıştırın. Diklorometanı etil asetat gibi diğer organik çözücülerle değiştirin. Daha sonra, doymuş bir sodyum bikarbonat çözeltisi gibi alkalin sulu bir çözelti kullanarak karışımın pH'ını yaklaşık 7 ila 9'a, tercihen 8'e ayarlayın ve istenen bileşiği elde etmek için teknikte uzman kişilerce bilinen standart yöntemlere göre son muameleyi gerçekleştirin.