Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd., Çin'deki icatibant cas 130308-48-4'ün en deneyimli üreticilerinden ve tedarikçilerinden biridir. Fabrikamızdan satılık toptan toplu yüksek kaliteli icatibant cas 130308-48-4'e hoş geldiniz. İyi hizmet ve uygun fiyat mevcuttur.
İkatibant(HOE 140), genellikle beyaz bir toz, moleküler formül C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Shire tarafından geliştirilen HAE'ye özgü bir ilaç olan Firazyr, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde akut kalıtsal anjiyoödem ataklarının tedavisi için 25 Ağustos 2011 tarihinde FDA tarafından onaylandı. Aynı zamanda HAE ataklarının tedavisi için FDA tarafından onaylanan üçüncü ilaçtır. Asetat etinib, bradikinin'e benzer benzersiz bir yapıya sahiptir ancak proteinden türetilmemiş beş amino asit içerir. Bradikinin tip 2 (B2) reseptörlerinin güçlü bir seçici rekabetçi antagonistidir ve bradikinin'in embolik bölgedeki lokal şişme, inflamasyon ve ağrı semptomlarıyla ilişkili etkilerini inhibe ederek akut HAE'yi tedavi eder. HAE, tedavisi için olası birkaç endikasyondan sadece bir tanesidir; diğer potansiyel endikasyonlar ise astım, siroz ve diğer vasküler ödem türlerini içerir. Dolayısıyla bu ürünün tıbbi değeri yüksek ve geniş pazar beklentileri var.
|
Özelleştirilmiş Şişe Kapakları ve Mantarlar:
|
|
|
Kimyasal Formül |
C59H89N19O13S |
|
Tam Kütle |
1304 |
|
Molekül Ağırlığı |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Element Analizi |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Kalıtsal anjiyoödem (HAE), küresel insidans oranı yaklaşık 1/50000 ila 1/100000 olan nadir otozomal dominant genetik bir hastalıktır. Temel patolojik mekanizma, kompleman sistemi ve temas sisteminin aşırı aktivasyonuna yol açan ve dolayısıyla aşırı bradikinin üretimine neden olan C1 esteraz inhibitörünün (C1-INH) eksikliği veya anormal fonksiyonudur. Güçlü bir vazodilatör olan bradikinin, damar geçirgenliğini arttırır ve endotel hücrelerindeki B2 reseptörlerine bağlanarak lokal doku ödemini tetikler. Bu mekanizma akut HAE ataklarının doğrudan tetikleyicisi haline gelir veİkatibantSeçici bir bradikinin B2 reseptör antagonisti olarak bu yolu bloke ederek akut HAE ataklarının tedavisinde anahtar ilaç haline gelir.
1.1 Genetik modeller ve gen mutasyonları
HAE, her ikisi de SERPING1 genindeki mutasyonların neden olduğu tip I ve tip II'ye ayrılır. Tip I hastalarda C1-INH düzeyi normal aralığın %30'unun altındadır, tip II hastalarda ise fonksiyonel kusurlar vardır ancak C1-INH düzeyleri normal veya yüksektir. Mutasyon, C1 INH'nin kompleman faktör XIIa ve kallikrein aktivitesini etkili bir şekilde inhibe edememesine yol açar, böylece temas sisteminde kademeli bir reaksiyonu tetikler.
1.2 Klinik fenotiplerin çeşitliliği
HAE'nin klinik belirtileri oldukça heterojendir ve tipik semptomlar şunlardır:
Cilt ödemi: Kol ve bacaklarda, yüzde ve genital bölgelerde 2-3 gün süren, pigmentasyona neden olabilen, depresif olmayan ödem.
Boğaz ödemi: Yaklaşık %50 görülme oranıyla, hayatı{0}}tehdit eden en önemli semptom, nefes almada zorluk ve ses kısıklığı olarak kendini gösterir.
Tedavi edilmediği takdirde boğulma riski %30'a kadar çıkabiliyor.
Karın ağrısı: Bağırsak mukozasının ödeminden kaynaklanan, şiddetli kolik, bulantı ve kusma ile kendini gösteren, kolayca akut karın olarak yanlış teşhis edilen.
Ürtiker veya kaşıntı yok: Alerjik ödemden farklı olarak HAE ödeminde ciltte eritem veya kaşıntı yoktur ve tanı laboratuvar testlerine dayanır.
1.3 Tetikleyici faktörler ve nöbet modelleri
HAE atakları genellikle hafif travma (diş prosedürleri gibi), duygusal stres, enfeksiyonlar veya hormonal dalgalanmalar (adet dönemleri gibi) tarafından tetiklenir. Nöbetlerin sıklığı bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik göstermekte olup, yılda birkaç defadan haftada birkaç defaya kadar değişmektedir ve bu da hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkilemektedir.
2.1 Temas Sistemi Aktivasyonunun Moleküler Mekanizmaları
C1-INH, faktör XIIa ve kininaz aktivitesini inhibe ederek bradikinin üretimi ve bozulması arasındaki dengeyi koruyan, temas sisteminin ana inhibitörüdür. C1-INH eksik olduğunda:
Faktör XIIa aktivasyonu: Faktör XII, negatif yüklü yüzeylerde (endotel hücreleri gibi) kendiliğinden XIIa'ya aktive olur ve endojen pıhtılaşma yolunu başlatır.
Kinaz üretimi:İkatibantbradikinin üretmek için yüksek moleküler ağırlıklı kininojeni (HK) parçalayan bir kininaz olan plazma pre kallikrein'i aktive eder.
Kompleman sistemi bypass aktivasyonu: XIIa aynı anda kompleman C1'i aktive ederek C3 ve C5 konvertazların oluşumuna yol açar, ayrıca allerjenik toksinler C3a ve C5a'yı serbest bırakarak inflamatuar yanıtı şiddetlendirir.
2.2 Bradikinin ve ödem oluşumunun biyolojik etkileri
Bradikinin, B2 reseptörleri aracılığıyla aşağıdaki etkilere aracılık eder:
Vazodilatasyon: Endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) ve siklik adenozin monofosfat (cAMP) yollarının aktivasyonu, vasküler düz kasın gevşemesine yol açar.
Artan damar geçirgenliği: Fosfolipaz A2 (PLA2) ve prostaglandin sentezinin aktive edilmesiyle endotelyal hücre bağlantıları bozulur ve plazma protein ekstravazasyonuna yol açar.
Ağrı sinyali iletimi: Geçici reseptör potansiyeli vanilik asit alt tipi 1 (TRPV1) kanalının aktivasyonu, nörojenik inflamasyonu ve ağrıyı tetikler.
Hayvan deneyleri, B2 reseptörleri olmayan farelerin, temas sisteminin aktivasyonundan sonra ödemde önemli bir azalma gösterdiğini göstermiştir; bu da bradikininin, HAE ödeminin temel aracısı olduğunu doğrulamaktadır.
2.3 İnflamatuar kaskad reaksiyonunun amplifikasyon etkisi
Bradikinin yalnızca doğrudan damar sızıntısına neden olmakla kalmaz, aynı zamanda aşağıdaki mekanizmalar yoluyla inflamatuar yanıtları da güçlendirir:
Kompleman sisteminin aktivasyonu: Bradikinin, C3a ve C5a reseptörlerinin endotelyal hücre ekspresyonunu indükleyerek alerjik toksinlerin etkisini arttırır.
Enflamatuar hücrelerin toplanması: E-selektin ve vasküler hücre yapışma molekülü-1'i (VCAM-1) yukarı doğru düzenleyerek nötrofil ve eozinofil infiltrasyonunu teşvik etmek.
Sitokin salınımının uyarılması: endotel hücrelerinin interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF - ) salgılaması için uyarılarak pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturulması.
Atebanın etki mekanizması: bradikinin sinyalinin kesin blokajı
3.1 İlacın Kimyasal Yapısı ve Reseptör Bağlanma Özellikleri
Etibante, beş protein olmayan amino asit (D-arginin, D-tirozin, hidroksiprolin, tiyoprolin, D-izolösin) içeren sentetik bir dekapeptittir. Yapısı bradikinin'e oldukça benzer, ancak bradikinin liyazın bozunmasına karşı direnç gösterebilir. Farmakodinamik çalışmalar, ateban'ın B2 reseptörlerine afinitesinin bradikinin ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu ancak ayrışma hızının daha yavaş olduğunu ve etkinlik süresinin 2-3 kat uzadığını göstermiştir.
3.2 Rekabetçi düşmanlığın moleküler temeli
Etibatid bradikinin sinyalini aşağıdaki yöntemlerle bloke eder:
Reseptör bağlanma rekabeti: B2 reseptörünün pozitif bağlanma bölgesine bağlanmak için bradikinin ile rekabet eder ve reseptörde bradikinin kaynaklı konformasyonel değişiklikleri önler.
Sinyal iletimi inhibisyonu: G proteinine bağlı reseptör (GPCR) - aracılı fosfolipaz C (PLC) ve adenilat siklaz (AC) aktivasyonunun bloke edilmesi, kalsiyum akışının ve cAMP üretiminin engellenmesi.
İçselleştirmenin engellenmesi: Bradikinin'e bağlandıktan sonra B2 reseptörlerinin içselleştirilmesini önler, hücre zarı yüzeyinde reseptörlerin ekspresyonunu korur.
3.3 Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen kanıt desteği
Hayvan modeli: Bradikinin tarafından indüklenen sıçan ayak yastığı ödem modelinde, ateban ile ön tedavi, geleneksel antihistaminiklerden daha etkili olan ödem hacmini %85 oranında azaltabilir.
Ex vivo vasküler deney: İnsan göbek damarı endotel hücrelerinin bradikinin'e maruz bırakılması, ateban tarafından artan vasküler geçirgenliğin ve nitrik oksit üretiminin tamamen engellenmesiyle sonuçlandı.
Gen nakavt doğrulaması: B2 reseptörü eksikliği olan fareler, bradikinin'e yanıt göstermedi, bu da hedef spesifikliğini doğruladı.
Şu anda, bunun için rapor edilen birçok sentez süreci vardır.İkatibant, esas olarak amino asitlerin kademeli olarak bağlanmasını içeren katı-faz sentez yöntemini kullanır.
Laboratuvarımızın sentez yöntemi aşağıda yalnızca referans amacıyla tanıtılacaktır.
Katı faz reaksiyon kolonuna, ikame derecesi 0,9 mmol/g olan 11,1 g 2-klorotrimetil klorür reçinesi ekleyin ve 30 dakika boyunca DMF şişen reçineyi ekleyin. 3.50mLDIPEA'yı 12.98g Fmoc Arg (Pbf) OH'ye ekleyin, 5 dakika boyunca etkinleştirin, ardından 10 dakika boyunca reaksiyon dengesi için DMF şişmiş reçineyi ekleyin, ardından 3.50mLDIPEA ekleyin, oda sıcaklığında 45 dakika reaksiyona sokun ve 20 dakika boyunca metanol ile kapatın. Reaksiyon solüsyonunun çıkarılmasından sonra, DMF üç kez yıkandı, ardından DCM üç kez yıkandı ve ardından Fmoc Arg (Pbf) CTC reçinesini elde etmek için sırasıyla 3 dakika, 5 dakika ve 8 dakika boyunca üç kez küçültmek için metanol kullanıldı. İkame derecesinin 0.5 mmol/g olduğu tespit edildi.
10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC reçinesini tartın ve bunu katı-fazlı bir reaktöre ekleyin. 0,5 saat boyunca DMF ile şişirin, ardından Fmoc korumasını %20 DBLK ile iki kez, her seferinde sırasıyla 10 dakika ve 5 dakika süreyle kaldırın. Yıkadıktan sonra Fmoc Oic OH'yi bağlayın. 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt ve 6,1 mL DIC'yi DCM'de çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca buzlu su banyosunda etkinleştirin, katı-fazlı bir reaktöre ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından Fmoc korumasını sırasıyla %20 DBLK ile iki kez, her seferinde 10 dakika ve 5 dakika süreyle kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt ve 11,4 g HATU'yu DCM içinde çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca aktivasyon için bir buzlu su banyosuna 3,87 g DIPEA ekleyin, ardından bir katı -faz reaktörüne ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt ve 6,1 mL DIC'yi DCM'de çözün (çözündürücü olarak az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca buzlu su banyosunda etkinleştirin, ardından bir katı- fazlı reaktöre ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
11,79g Fmoc Thi OH, 5,00g HOBt ve 11,37g HBTU'yu DCM'de çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca buzlu su banyosunda 3,87g DIPEA ile aktive edin, ardından katı-fazlı bir reaktöre ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt ve 9,63 g TBTU'yu DCM içinde çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca buzlu su banyosunda 3,63 g TMP ile aktive edin, ardından bir katı- fazlı reaktöre ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt ve 9,66 g TATU'yu DCM içinde çözün (çözündürücü olarak az miktarda DMF ilavesiyle), 7 dakika aktivasyon için bir buzlu su banyosuna 3,63 g TMP ekleyin, ardından bir katı- fazlı reaktöre ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt ve 11,4 g HATU'yu DCM içinde çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca bir buzlu su banyosunda 3,87 g DIPEA ile aktive edin, ardından bir katı-faz reaktörüne ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
19,44g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00g HOAt ve 11,4g HATU'yu DCM'de çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca buzlu su banyosunda 3,87g DIPEA ile aktive edin, ardından bir katı-faz reaktörüne ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Yıkadıktan sonra bir sonraki amino asidi birleştirmeye hazırlanın.
19,44g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00g HOAt ve 11,4g HATU'yu DCM'de çözün (çözünürleştirme için az miktarda DMF eklenebilir), 7 dakika boyunca bir buzlu su banyosunda aktive etmek için 3,87g DIPEA ekleyin, ardından bir katı-faz reaktörüne ekleyin ve oda sıcaklığında 1-2 saat reaksiyona girin. Reaksiyonun son noktası ninhidrin yöntemiyle belirlenir. Reaksiyon tamamlandıktan sonra reaksiyon solüsyonunu çıkarın, DMF ile yıkayın ve ardından %20 DBLK ile Fmoc korumasını kaldırın. Sırasıyla 3 dakika, 5 dakika ve 8 dakika boyunca DMF ile üç kez, DCM ile üç kez yıkayın, metanolle üç kez küçültün. Etibante asetat peptid reçinesini elde etmek için vakumla kurutun.
190 mL trifloroasetik asit, 6 mL triizopropilsilan ve 4 mL su içeren 200 mL kırma reaktifi hazırlayın ve buzdolabında 30 dakika önceden soğutun. 500 mL'lik yuvarlak dipli bir şişeye 20.0 g Etibante asetat peptid reçinesi ekleyin, ardından hazırlanan lizis reaktifinin 200 mL'sini reçineye dökün, bir buz banyosunda karıştırın, nitrojen gazı ekleyin ve 30 dakika reaksiyona girin. Buz banyosunu çıkarın ve reaksiyona oda sıcaklığında 2 saat devam edin. Reçineyi filtreleyin ve süzüntüyü toplayın. Reçineyi az miktarda trifloroasetik asitle yıkayın, filtreleyin ve süzüntüyü birleştirin. Beyaz bir çökelti oluşturmak için süzüntüyü yavaşça 20L buz etere ekleyin. Çökeltiyi toplamak için 3000 rpm'de santrifüjleyin. Çökeltiyi 5 kez buz eterle yıkayın ve 10.3 g ham peptid elde etmek için indirgenmiş basınç altında kurutun. Saflıkİkatibantwas detected to be>HPLC ile %90.
Popüler Etiketler: icatibant cas 130308-48-4, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık