Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd., Çin'deki palonosetron hcl cas 135729-62-3'ün en deneyimli üreticilerinden ve tedarikçilerinden biridir. Fabrikamızdan satılık toptan toplu yüksek kaliteli palonosetron hcl cas 135729-62-3'e hoş geldiniz. İyi hizmet ve uygun fiyat mevcuttur.
Palonosetron hcloldukça seçici ve güçlü bir ikinci-nesil 5-HT₃ reseptör antagonistidir. Moleküler yapıdaki benzersiz izokinolin halka sistemi ve tiyazol iskeleti, ona birinci-nesil ilaçlara göre kinetik bir avantaj sağlar. Bu ilaç, allosterik düzenleyici bir mekanizma aracılığıyla 5-HT₃ reseptörüne yüksek afiniteyle bağlanarak yalnızca periferik vagal sinir terminallerinin uyarı iletimini bloke etmekle kalmaz, aynı zamanda daha da önemlisi medulla oblongata'daki kusma merkezinin reseptör aktivasyonunu doğrudan inhibe edebilir, böylece hem merkezi hem de periferik seviyelerde ikili antiemetik kontrol elde edebilir. En önemli özelliği, ilaç bir reseptör alt birimine bağlandığında negatif sinerji etkisidir -, tüm reseptör yapısında bir değişikliğe neden olur ve diğer agonistlerin bitişik bölgelere bağlanma yeteneğini önemli ölçüde azaltır. Bu "meslek kilitleme" mekanizması, kalıcı ve istikrarlı bir antiemetik etki sağlar. Ondansetron gibi kısa etkili ilaçlarla karşılaştırıldığında palonosetronun vücutta yaklaşık 40 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü vardır ve P maddesinin aracılık ettiği NK-1 sinir yolu üzerinde potansiyel çapraz engelleme etkileri vardır. Bu, kemoterapinin neden olduğu gecikmiş kusma üzerindeki önleyici etkisini özellikle belirgin kılmaktadır. Tek bir 0.25 mg intravenöz uygulama, risk dönemi boyunca (akut ve gecikmiş fazlar) sürekli olarak bloke edici etkiler gösterebilir ve farmakodinamik ile farmakokinetiğin bu mükemmel entegrasyonu, yüksek derecede emetojenik kemoterapi rejimlerinde yeri doldurulamaz temel taşı konumunu oluşturur.
|
|
|
|
Kimyasal Formül |
C19H25ClN2O |
|
Tam Kütle |
332 |
|
Molekül Ağırlığı |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Element Analizi |
C, 68.56; H, 7.57; Cl, 10.65; N, 8.42; Ç, 4.81 |
Palonosetron HCloldukça spesifik bir 5-HT3 (5-hidroksitriptamin 3) reseptör antagonisti olarak, tıbbi alanda, özellikle kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın (CINV) tedavisinde mükemmel etkinlik göstermiştir. Moleküler yapısı, 5-HT3 reseptörlerini sıkı bir şekilde bağlayacak ve bloke edecek şekilde ustaca tasarlanmıştır. Bu güçlü afinite, ilacın 5-HT'nin (5-hidroksitriptamin) aracılık ettiği kusma refleksini etkili bir şekilde inhibe etmesini sağlarken, hedef olmayan reseptörlerle gereksiz etkileşimleri de önler. Bu nedenle, diğer reseptör tiplerine karşı afinitesi neredeyse yoktur veya yalnızca son derece düşük afinite göstererek yan etki riskini büyük ölçüde azaltır.
5-HT3 reseptörleri insan vücudunda çok önemli bir rol oynar ve esas olarak medulla oblongata'daki kusma merkezi ve kemoreseptör bölgesinin yanı sıra periferik vagus sinir uçları da dahil olmak üzere kusma refleksinin düzenlenmesinden sorumlu sinir sisteminin kilit bölgelerine dağıtılır. Bu alanlar normal fizyolojik fonksiyonların sürdürülmesi için çok önemlidir, ancak aynı zamanda kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın da ana etki alanlarıdır.
Kemoterapi ilaçları vücuda girdiğinde, ince bağırsaktaki kromaffin hücrelerini büyük miktarda 5-HT salgılaması için uyarırlar. Salınan bu 5-HT'ler daha sonra vagus sinirinin afferent lifleri üzerinde bulunan 5-HT3 reseptörlerine bağlanarak bir dizi karmaşık nörofizyolojik tepkiyi aktive eder ve sonuçta kusma refleksinin oluşmasına yol açar. Bu süreç hastalara büyük rahatsızlık vermesinin yanı sıra kemoterapinin uyumunu ve etkinliğini de etkileyebilmektedir.
Palonosetron hidroklorür, güçlü ve seçici 5-HT3 reseptör antagonizması yoluyla, 5-HT'nin bu reseptörlere bağlanmasını etkili bir şekilde önleyebilir, böylece kusma refleksinin başlatılmasını ve sürdürülmesini engelleyerek kemoterapi gören hastalar için etkili antiemetik koruma sağlayabilir. Ayrıca, düşük yan etkileri nedeniyle palonosetron hidroklorür, hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesine de yardımcı olarak kemoterapi kurslarını daha sorunsuz tamamlamalarını sağlayabilir.
Sentez yöntemleri
Rota 1
Başlangıç malzemesi olarak 1,8-naftalin dikarboksilik anhidritten palonosetron hidroklorürün sentezine kısa bir giriş niteliğindedir.
1,8-naftalin dikarboksilik anhidrit+H2→ 1,8-naftalin dikarboksilik asit
1,8-naftalin dikarboksilik anhidrit ilk önce karışık bir etanol su (h/h=3:2) çözeltisi içindeki seyreltik hidroklorik asitle reaksiyona girer. Uygun miktarda paladyum (Pd/C) katalizörü eklenip karbon üzerinde dağıtıldıktan sonra karşılık gelen 1,8-naftalin dikarboksilik asidi (NPA) elde etmek için bir hidrojenasyon reaksiyonu gerçekleştirilir. Bu adım esas olarak anhidritlerin karbonil grubunu aldehitlerin karbonil grubuna indirgemeyi amaçlamaktadır.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-naftilasetik asit
Adım 1'de elde edilen NPA'yı karışık bir amonyak suyu/izopropanol çözeltisi içinde çözün ve karşılık gelen amino asidi (NAP) elde etmek için yüksek basınç altında reaksiyona sokun. Reaksiyon sıcaklığı ve süresinin kontrolünün verim ve ürün sistemi üzerinde önemli bir etkisi vardır.
1,8-naftilasetik asit+SOCl2→ 1,8-naftilasetil klorür
Adım 2'de elde edilen NAP'ı klor sülfit (SOCl) ile reaksiyona sokun.2) karşılık gelen sülfonil klorür kompleksini elde etmek için. Bu işlem sırasında reaksiyonu etkilememek için suyun reaksiyon sistemine girmesinden kaçınılmalıdır.
1,8-naftilasetil klorür+C6H5CH=CH2→ fenilmetilen N-sülfonil-N - (1-naftil) formamid
Adım 3'te elde edilen sülfonil klorür, karşılık gelen fenilmetilen N-sülfonil-N - (1-naftil) formamid bileşiğini elde etmek için feniletilen ile yoğunlaştırılır.
Fenilmetilen N-sülfonil-N - (1-naftil) formamid+NaOH → C19H25CIN2O
Adım 4'te elde edilen bileşik, palonosetron hidroklorürü elde etmek üzere nükleofilik ekleme ve dahili asilasyon reaksiyonlarına tabi tutulmak üzere sodyum hidroksit (NaOH) ile reaksiyona sokulur.
Rota 2
Başlangıç malzemesi olarak tetrahidronaftalin kullanmaktır ve spesifik adımlar aşağıdaki gibidir:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Tetrahidronaftalin ilk olarak oksijenle oksidasyon reaksiyonuna girer. Yaygın olarak kullanılan oksidanlar arasında amonyum persülfat (NH4) 2S2O8 veya potasyum persülfat K2S2O8 bulunur. Bu reaksiyon karşılık gelen tetrahidronaftalen ketonu üretecektir.
C10H10O+SOCI2→ tetrahidronaftalinsülfonil klorür+HCl
Adım 1'de elde edilen tetrahidronaftalen ketonu klor sülfit (SOCl2) ile reaksiyona sokun ve karşılık gelen tetrahidronaftalen keton sülfonil klorür kompleksini elde etmek için uygun çözücüler ve koşullar altında sülfonasyon reaksiyonu gerçekleştirin.
Tetrahidronafton sülfonil klorür+R-NH2→ Tetrahidronafton sülfonamid R+HCl
Adım 2'de elde edilen tetrahidronaftalensülfonil klorür ile karşılık gelen amin bileşiği arasında bir yoğunlaşma reaksiyonu gerçekleştirin. Bu reaksiyonda amin bileşikleri, Palonosetron'un öncü moleküllerinin bir parçası veya benzer yapılara sahip bileşikler olabilir. Yoğuşma reaksiyonları genellikle alkali koşullar altında gerçekleştirilir ve yaygın olarak kullanılan bazlar arasında sodyum karbonat (Na2CO3) veya sodyum bikarbonat (NaHCO) bulunur.3).
Tetrahidronaftalensülfonamid-R+NaOH → C19H25CIN2O+Na2BU YÜZDEN3+H2O
Aşama 3'te elde edilen yoğunlaşma ürününü, siklizasyon reaksiyonu için sodyum hidroksit (NaOH) veya sodyum bikarbonat (NaHC03) çözeltisinin kullanılması gibi uygun alkalin koşullara maruz bırakın. Bu siklizasyon reaksiyonu, molekül içinde nükleofilik ekleme ve endoasilasyon reaksiyonlarına yol açacak ve sonuçtaPalonosetron HCl.
Toksikolojik araştırma
Kanserojenite
CD{21}}1 fareleri üzerinde yapılan 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında hayvanlara, 10, 30 ve 60 mg/kg/gün dozlarında oral olarak palonosetron uygulandı ve sonuçlar, palonosetronun kanserojen olmadığını gösterdi. En yüksek deneysel doz tarafından oluşturulan palonosetronun sistemik maruz kalma düzeyi (plazma AUC'si), 0.25 mg palonosetronun (AUC{8}}ng. h/ml) intravenöz uygulanmasından sonra insanlar için önerilen maruz kalma düzeyinin 150-289 katıdır. SD sıçanlarında yapılan 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, erkek ve dişi sıçanlara sırasıyla 15, 30 ve 60 mg/kg/gün ve 15, 45 ve 90 mg/kg/gün dozlarında oral olarak palonosetron uygulandı. En yüksek doz, önerilen insan dozu maruziyetinin 137-308 katı olan bir palonosetron sistemik maruziyetine (plazma AUC) neden olmuştur. Palonosetron kullanımı erkek sıçanlarda benign adrenal feokromositoma ve karışık benign ve malign feokromasitoma insidansını, erkek sıçanlarda pankreas adacık hücreli adenom, karışık adenom ve sarkom ve hipofiz adenomu insidansını arttırırken, dişi sıçanlarda hepatik hücresel adenom ve sarkom oluşumuna ve tiroid C hücreli adenom, karışık adenom ve mikst adenom insidans oranlarına yol açtı. sarkom.
Değişkenlik
Bakteriyel Ames testi, Çin hamsteri yumurtalık hücresi mutajenite testi, in vitro karaciğer hücresi bozuk DNA sentezi (UDS) testi veya fare mikronükleus testi, palonosetronun mutajenik toksisiteye sahip olmadığını gösterdi. Ancak palonosetronun Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde kromozomal anormallikleri vardır.
Üreme toksisitesi
Sıçanlara 60 mg/kg'lık bir dozda (vücut yüzey alanına göre insanlar için önerilen intravenöz dozun yaklaşık 1894 katı) oral olarak uygulandığında, erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı ve üreme yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Palonosetron HCl, serotonin 5-HT3 reseptör antagonistleri sınıfına aittir. 5-HT3A için 0,24 nM IC50 değeri ve 10,4 pKi değeri ile 5-HT3 reseptörü için yüksek etkinlik ve afinite sergiler. Bu ilaç, hem in vitro hem de in vivo olarak P maddesine karşı hücresel yanıtların 5-HT ile indüklenen artışını etkili bir şekilde inhibe ederek yavaş bir ayrışma hızı sergiler.
Kemoterapinin başlamasından yaklaşık 30 dakika önce, 30 saniye boyunca intravenöz olarak verilen, CINV'yi önlemek için yetişkinler için tipik olarak 0.25 mg'lık bir dozda enjeksiyon olarak uygulanır. Postoperatif bulantı ve kusma için, anestezi indüksiyonundan hemen önce 10 saniye boyunca intravenöz olarak 0.075 mg'lık daha düşük bir doz uygulanır.
Depolama, 20-25 derecelik (68-77 derece F) kontrollü bir sıcaklıkta olmalı, kısa süreli seyahat, 15-30 derece (59-86 derece F) sıcaklıklara izin vermeli, aynı zamanda donmayı önlemeli ve ışıktan korumalıdır.
Özetle,Palonosetron HClKemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın yönetilmesinde, tedavi sırasında hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesinde etkili ve önemli bir ilaçtır.
Palonosetron hidroklorür, ikinci-nesil antiemetik ilaçlara ait, oldukça seçici ve afiniteli bir 5-HT3 reseptör antagonistidir. 21. yüzyılın başlarında ortaya çıkışından bu yana, kemoterapinin neden olduğu mide bulantısı ve kusmayı (CINV) ve ameliyat sonrası bulantı ve kusmayı (PONV) önlemek için önemli bir ilaç haline geldi. Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma (CINV), uzun süredir kanser tedavisinde ana yan etkilerden biri olmuştur ve hastaların yaşam kalitesini ve tedaviye uyumunu ciddi şekilde etkilemektedir. 1980'lerin sonlarından 1990'ların başlarına kadar, Ondansetron, Granisetron ve Dolasetron gibi birinci nesil 5-HT3 reseptör antagonistlerinin başarılı gelişimi, CINV tedavisinde önemli bir ilerlemeye işaret etti. Bununla birlikte, klinik uygulama, birinci nesil ilaçların bariz sınırlamalarını yavaş yavaş ortaya çıkarmıştır: yarı ömürleri kısadır (genellikle 3-9 saat), gecikmiş CINV'nin (kemoterapiden sonraki 24 saat ila birkaç gün içinde ortaya çıkan bulantı ve kusma) tedavisindeki etkinlikleri sınırlıdır ve bazı hastalarda hala ani kusma semptomları görülebilir. Bu eksiklikler, ilaç endüstrisini daha uzun süreli etkinliğe ve daha yüksek reseptör afinitesine sahip yeni 5-HT3 reseptör antagonistleri aramaya yöneltmiştir. Bu bağlamda İsviçre'deki Helsinn Healthcare (şu anda Helsinn Grubu), yeni bir antiemetik ilaç için bir araştırma ve geliştirme programı başlattı. Şirket, destekleyici tümör terapisinde geniş deneyime sahiptir ve daha uzun etki süresi ve daha güçlü etkinliğe sahip yeni nesil 5-HT3 reseptör antagonistleri geliştirmenin klinik değerinin farkındadır. Bu stratejik karar doğrudan Palonosetron'un keşfine yol açtı.
Popüler Etiketler: Palonosetron hcl cas 135729-62-3, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık