RU58841 Toz CAS 154992-24-2

Temel etki mekanizması AR'yi saç foliküllerinde dihidrotestosteron (DHT) ile rekabetçi bir şekilde bağlamak ve böylece androjen sinyalini bloke etmektir. İnsan vücudunda testosteron, 5 - redüktazın etkisiyle daha aktif DHT'ye dönüştürülür. DHT ve AR arasındaki afinite, testosteronun 2-3 katıdır; bu, DHT'nin AR'ye daha etkili bir şekilde bağlanmasını sağlar ve saç folikülünün minyatürleşmesine yol açan bir dizi reaksiyonu tetikleyerek androjenik alopesi için önemli bir faktör haline gelir.

Moleküler yapı benzersizdir ve triflorometilfenilnitril grupları içerir. Bu benzersiz yapı, AR'nin ligand bağlama alanı (LBD) ile stabil kompleksler oluşturmasını sağlar. Bağlanma sabiti (Ki değeri) DHT'ninkinden çok daha düşüktür, bu da AR ile bağlanma rekabetinde önemli bir avantaja sahip olduğu anlamına gelir. Tercihen reseptör bölgesini işgal edebilir, DHT'nin AR'ye bağlanmasını önleyebilir ve androjen sinyallerinin iletimini etkili bir şekilde bloke edebilir.

Prostat kanseri hücre hattında (PC3) yapılan deneyler önemli referans değeri taşıyor. Prostat kanseri hücrelerinin büyümesi androjen sinyallemesiyle yakından ilişkilidir. Bu deneyde, 100 nM RU 58841'in eklenmesi, DHT'nin indüklediği AR nükleer translokasyonunu ve aşağı yöndeki gen ekspresyonunu (PSA ve NKX3.1 gibi) tamamen inhibe etti. AR nükleer translokasyonu, androjen sinyallemesinde önemli bir adımdır ve aşağı yöndeki genlerin ifadesi, hücre çoğalması ve farklılaşması gibi fizyolojik süreçlerle ilişkilidir. Bu deneysel sonuç, RU 58841'in hücresel seviyede androjen sinyallemesi üzerindeki etkili bloke edici etkisini tam olarak göstermektedir.

İnsan saç dökülmesi kafa derisi modelinin çıplak farelere nakledilmesi, saç dökülmesi tedavisi ilaçlarının incelenmesi için önemli bir araçtır. Bu modelde tedavi grubundaki saç folikülü büyüme periyodu oranı kontrol grubuna göre %40, saç uzunluğu ise %35 arttı. Bu, RU 58841'in genel doku düzeyinde saç foliküllerinin büyüme durumunu geliştirebildiğini, saç büyümesini destekleyebildiğini ve ayrıca androjenik alopesi için terapötik potansiyelini doğrulayabildiğini gösterir.

AR ile bağlandıktan sonra DHT, bir dizi sinyal yolunu aktive ederek saç folikülü kök hücrelerinin keratinositlere farklılaşmasına yol açar ve sonuçta saç folikülü atrofisi ve büyüme süresinin kısalması gibi olumsuz sonuçlara yol açar. AR sinyallerini bloke ederek, aşağıdaki şekillerde kendini gösteren bu olumsuz süreci tersine çevirebilir:

Uzatılmış büyüme periyodu: Saç köklerinin büyüme döngüsü, büyüme periyodu, gerileme periyodu ve dinlenme periyodunu içerir. Androgenetik alopesi hastalarında saç köklerinin büyüme süresi kısalır, bu da saçların giderek incelmesine ve kısalmasına neden olur. Saç foliküllerinin dinlenme aşamasından (Telogen) büyüme aşamasına (Anagen) dönüşümünü teşvik edebilir, büyüme aşamasındaki saç foliküllerinin oranını artırabilir ve saç köklerine büyümesi ve gelişmesi için daha fazla zaman vererek saç dökülmesini iyileştirebilir.

Kısa kuyruklu makak modelinin saç yapısı ve büyüme döngüsü açısından insanlarla belirli benzerlikleri vardır ve bu da onu saç dökülmesi tedavisini incelemek için ideal bir hayvan modeli haline getirir. Bu modelde %5 RU 58841 solüsyonunun 6 aylık lokal uygulamasından sonra saç yoğunluğunda %103, saç çapında %26 artış görüldü ve etki finasteride göre daha iyi oldu (%88 yoğunluk artışı, %12 çap artışı). Bu sonuç sadece RU 58841'in saç büyümesini teşvik etme ve saç çapını arttırmadaki etkinliğini göstermekle kalmaz, aynı zamanda geleneksel ilaç finasteride göre avantajlarını da gösterir.

Maymun deneyi: Maymunlar, fizyolojik yapı ve metabolizma açısından insanlarla yakından akrabadır ve ilaç güvenliği çalışmaları için önemli bir hayvan modelidir. Maymun deneyinde, 6 ay boyunca %5 RU 58841'in sürekli lokal uygulanmasından sonra, yalnızca 2 vakada plazmada eser miktarda ilaç (10-20 ng/mL) tespit edildi ve bunlar 6 ay sonra tamamen temizlendi. Bu sonuç, maymunun vücudunda sistemik emilimin çok az olduğunu ve vücutta toksisite biriktirmeden zamanında temizlenebileceğini göstermektedir.

İnsan deneyi: ProStrakan (120 AGA hastası) tarafından yürütülen Faz II klinik deneyi önemli klinik öneme sahiptir. Bu deneyde, 6 aylık lokal uygulamanın ardından serum testosteron ve DHT düzeylerinde anlamlı bir değişiklik olmadı ve cinsel işlevle ilişkili yan etkilerin görülme sıklığı, plasebo grubundan farklı değildi. Bu, sistemik androjen düzeylerini ve cinsel işlevi etkilemeden androjenik alopesi üzerinde terapötik bir etki gösterebildiğinden, insan uygulamalarında güvenliğini de göstermektedir.