Ursodeoksikolik asit göstergeleri, 3a olarak da bilinir, 7 - dihidroksi -5 - Cholestan-24-asit organik bir bileşiktir. Moleküler Formül C24H40O4, CAS 128-13-2, Beyaz Toz, Kokusuz, Acı Tadı. Etanolde çözünür, kloroform içinde çözünmez; Buzul asetik asit içinde kolayca çözünür ve sodyum hidroksit çözeltisinde çözünür. Tıbbi olarak, safra asitlerinin salgılanmasını arttırmak ve safra taşıdaki kolesterolün kademeli olarak çözülmesi için faydalı olan safrada kolesterol ve kolesterol lipitlerini azaltmak için safranın bileşimini değiştirmek için kullanılır. Bu maddenin klinik ürünü, X-ışınları tarafından nüfuz edilebilen taşlar olması gereken safra kesesi kolesterol taşları için uygundur ve safra kesesi kasılma fonksiyonu normal olmalıdır; Kolestazla ilişkili karaciğer hastalığı (primer safra sirozu gibi); Safra reflü gastriti.
|
Kimyasal formül |
C24H40O4 |
|
Tam kütle |
392 |
|
Moleküler ağırlık |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elemental Analiz |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakoloji ve toksikoloji
Oddi sfinkter kasını gevşetmek kolleretik bir etkiye sahiptir.
Karaciğer yağını azaltın, karaciğer peroksidaz aktivitesini arttırın, karaciğer glikojeninin birikimini teşvik edin ve karaciğerin direnme ve detoksifiye olma yeteneğini geliştirin.
Karaciğer ve serumdaki trigliserit konsantrasyonunu azaltabilir.
Sindirim enzimlerinin ve sindirim sularının salgılanmasını engeller.
Yabancı çalışmalar ayrıca ursodeoksikolik asidin kronik karaciğer hastalıklarında immünomodülatör etkilere sahip olduğunu, karaciğer hücrelerinde HLA sınıf I antijenlerinin ekspresyonunu önemli ölçüde azalttığını ve aktif T hücrelerinin sayısını azalttığını göstermiştir. Ursodeoksikolik asit, vücuttaki kolesterol taşlarının çözünmesinde chenodeoksikolik asitten (CDCA) daha etkilidir.
Karaciğer Hastalığı Tedavisi
Ursodeoksikolik asit göstergeleri(3, 7 - dihidroksi -5 - kolik asit, UDCA), toplam insan safrasının% 3'ünü oluşturan bir dihidroksikolik asittir. İlk olarak Japonya'daki Okayama Üniversitesi'nden Shoda'dan sonra Çin ayı safraından izole edildi. 1985'te Leuschner ve ark. safra taşlarını hepatit ile tedavi etmek için kullanılırken serum transaminaz seviyelerinde bir azalma bulundu. Daha sonra, çok sayıda klinik çalışma UDCA'nın bazı karaciğer hastalıkları üzerinde kesin bir terapötik etkiye sahip olduğunu doğrulamıştır. Eylem mekanizması ve terapötik etki kısaca aşağıdaki gibi tanıtılmaktadır:
1. Eylem mekanizması
Kolestaz kaynaklı karaciğer hastalığı, deskaling etkileri nedeniyle karaciğer hücresi hasarına neden olan chenodeoksikolik asit, deoksikolik asit ve litokolik asit birikimi ile ilişkilidir. UDCA, ileumdaki toksik endojen safra asitlerinin emilimini rekabetçi bir şekilde inhibe eden toksik olmayan hidrofilik bir safra asididir. Kalsiyum iyonları ve protein kinaz C'den oluşan sinyal ağını aktive ederek ve mitotik aktif protein kinazı aktive ederek, safra staz karaciğer hücrelerinin salgılama kabiliyeti arttırılır, kan ve karaciğer hücrelerindeki endojen hidrofobik safra asitlerinin konsantrasyonunu azaltarak anti safra stazının etkisini elde eder. UDCA, hücre zarları ve organeller üzerindeki toksik safra asidi moleküllerini rekabetçi bir şekilde değiştirebilir, bu da karaciğer hücreleri ve safra kanal hücrelerinin daha toksik safra asitleri tarafından hasar görmesini önleyebilir.
Yukarıdaki efektler özellikle aşağıdakilerle kendini gösterir:
(1) Hücresel koruyucu etki.
UDCA kompleksleri, karaciğer hücrelerinde hidrofobik safra asitleri tarafından indüklenen hücre lizisini önemli ölçüde hafifletebilir ve kültürlenmiş fare ve insan karaciğer hücrelerinde toksik safra asitleri tarafından indüklenen apoptozu azaltabilir.
(2) Membran stabilizasyon etkisi.
UDCA, safra asitleri tarafından indüklenen mitokondriyal membran geçirgenliğindeki değişiklikleri önleyebilir, bu da mitokondriyal membranlara, bazal membranlara ve zar stabilizasyonu yoluyla tosik safra asitleri tarafından indüklenen küçük safra kanalı membranlarına zarar verebileceği anlamına gelir.
(3) Antioksidan etki.
UDCA, toksik safra asitlerinin neden olduğu kupffer hücrelerinin aktivasyonunu inhibe edebilir, karaciğer hücrelerinde glutatyon ve tiyol içeren protein seviyelerini artırabilir ve karaciğer hücrelerinde oksidatif hasarı önleyebilir.
(4) Bağışıklık düzenleyici etki.
UDCA, hidrofobik safra asitlerinin uyarıcı etkisini dolaylı olarak inhibe eder ve glukokortikoid reseptörleri aktive ederek histo -uyumluluk kompleksi (MHC) sınıf I ve II genlerinin ekspresyonunu doğrudan baskılar.
2. Klinik Uygulama
Birincil biliyer siroz (PBC). PBC, esas olarak orta yaşlı kadınlarda ortaya çıkan ve bağışıklık faktörleri ile ilişkili olabilecek kronik progresif bir kolestatik karaciğer hastalığıdır. Pares ve ark. biyopsiler arasında ortalama 4,5 yıllık bir deneyle bir deney gerçekleştirdi.Ursodeoksikolik asit göstergeleriUDCA'nın PBC'de histolojik evrelemenin ilerlemesini önleyebileceği bulunmuştur. 1999'da Angulo ve ark. Sirhotik olmayan PBC hastaları için UDCA'nın uzun süreli bir tedavi çalışmasında (ortalama 6.6 yıl), tedavi grubunda etkisiz tedavi gören gruba kıyasla sirozun başlangıcının ertelendiğini bildirmiştir. Çoğu UDCA tedavi denemesinde, kullanılan dozaj günde kilogram başına 13-15 miligramdır. UDCA'nın uygun dozajını araştırmayı amaçlayan son iki çalışma, günde 13-15 mg/kg ve 20-25 mg/kg dozlarının günde 10-15 mg/kg veya daha az dozlardan daha etkili olduğunu bulmuştur. PBC tedavisinde UDCA'yı metotreksat veya kolşisin ile birleştirmenin etkinliği, tek başına UDCA kullanmaktan daha üstün değildir; Ancak prednizon veya prednizon artı azatiyoprin ile birleştirildiğinde, inflamasyonu iyileştirmedeki etkinliği tek başına UDCA kullanmaktan önemli ölçüde daha iyidir.
Primer sklerozan kolanjit (PSC). PSC, intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının stenozu ve dilatasyonu ile karakterize nadir bir kolestatik hastalıktır. Ortalama tedavi süresi 2.2 (günde 13-15 mg/kg) olan 105 hastadan oluşan prospektif randomize plasebo kontrollü bir çalışma, klinik semptomlarda ve karaciğer histolojisinde anlamlı bir değişiklik olmadan biyokimyasal göstergelerde önemli bir iyileşme göstermiştir. Ancak bariz safra kanalı stenozu için, endoskopik tedaviye UDCA eklemek hastaların prognozunu iyileştirebilir.
Gebelik intrahepatik kolestazı (ICP). ICP genellikle geç hamilelikte meydana gelir, ana semptomlar kaşıntı ve sarılıktır, bu da erken doğum, ölü doğum ve ölü doğum gibi komplikasyonlara yol açabilir. Genetik temelinde vücuttaki östrojen artışı ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. IPC için UDCA tedavisinin randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışması 15 hastayı içermiştir. Tedavi grubu kaşıntı ve karaciğer biyokimyasal göstergelerinde iyileşme gösterdi ve 8 hamile kadın (UDCA 1.0 g/gün alan) doğum tarihinde veya yakınında doğum yaptı; Plasebo ile tedavi edilen 7 hamile kadın arasında 5, 1 ölü doğum da dahil olmak üzere 36 haftalık gebelikte doğum yaptı. Tedavi döneminde hiçbir maternal veya bebek yan etkisi gözlenmedi. Bu nedenle, ICP için UDCA tedavisi etkili ve güvenli görünmektedir.
Safra kesesi fibrotik karaciğer hastalığı (CF). Colom Bo ve ark. 55 hastayı içeren bir çift kör plasebo kontrollü denemede 1 yıl sonra UDCA tedavisi (günde 15 mg/kg) bir plasebo grubuyla karşılaştırıldı. Sonuç olarak, tedavi grubunun semptomlar, beslenme durumunda, biyokimyasal göstergelerde, vb.
Kronik hepatit C. 2001 yılında, kronik hepatit C tedavisi için alfa interferon ile kombine edilmiş birkaç randomize plasebo kontrollü UDCA çalışmaları bildirilmiştir. Biyokimyasal göstergeler tedaviden sonra iyileşti, ancak hepatit C virüsünün (HCV) klerensi - RNA etkisizdi ve karaciğer histolojik özelliklerinde değişiklik yoktu.
Diğer. Çalışmalar, UDCA'nın siklosporin A ve metotreksat ile birleştirilmesinin, heterotipik kemik iliği nakli tedavisinde venöz oklüzyonu ve akut greft-konak hastalığını önleyebileceğini göstermiştir. Günlük 15 mg/kg UDCA dozu, ilerleyici ailesel intrahepatik kolestaz, safra atrezi ve toplam parenteral beslenme ile ilişkili karaciğer hastalıklarının semptomlarını ve biyokimyasal göstergelerini iyileştirebilir. Alkolik karaciğer hastalığı, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, iyi huylu tekrarlayan intrahepatik kolestaz, konjenital intrahepatik kolestaz, otoimmün hepatit ve akut hepatit gibi diğer karaciğer hastalıklarının tedavisi için UDCA kullanımı üzerine yapılan araştırmalar da yapılmıştır.Ursodeoksikolik asit göstergeleriEtkinliğin daha fazla değerlendirmeye ihtiyacı vardır.
Nöroproteksiyon ve yaşlanma karşıtı
Ursodeoksikolik asit göstergeleri, karaciğer ve safra kesesi hastalıklarını tedavi etmek için geleneksel bir ilaç olarak, benzersiz moleküler özellikleri (hidrofilik safra asidi, düşük sitotoksisite) ve geniş biyolojik etkileri nedeniyle son yıllarda nörobilim ve yaşlanma karşıtı araştırmaların ön planına girmiştir. Mitokondriyal fonksiyonun düzenlenmesinden nöroinflamasyonu inhibe etmeye, yaşlanan hücreleri ortadan kaldırmaktan metabolik homeostazın iyileştirilmesine kadar UDCA, "karaciğer hastalıklarına özgü bir ilaçtan" bir "çok sistemli koruyucu" ya dönüşüyor. Aşağıda, nöroproteksiyon ve yaşlanma karşıtı iki ana yönünden, potansiyel mekanizmalarını ve klinik öncesi kanıtlarını analiz edeceğiz.
Nöroproteksiyon: karaciğerden beyin uzantısına mekanizmalar
UDCA'nın nöroprotektif etkisi, safra asidi sinyal yolu, mitokondriyal fonksiyon ve nöroinflamasyonun düzenlenmesinden kaynaklanır. Bu mekanizmalar karaciğer hastalığı tedavisindeki çekirdek rollerle uyumludur, ancak hedeflenen dokular karaciğerden merkezi sinir sistemine genişlemiştir.
Mitokondriyal koruma: Nöronların Enerji Kriziyle Mücadele
Nöronlar enerji arzı için mitokondriye güvenir ve mitokondriyal disfonksiyon, Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) gibi nörodejeneratif hastalıkların çekirdek patolojik bir özelliğidir. UDCA, aşağıdaki yollarla mitokondriyal fonksiyonu geliştirir:
Membran potansiyeli stabilize edici:UDCA, mitokondriyal membrana ekleyerek hidrofobik safra asitlerinin (deoksikolik asit gibi) neden olduğu membran geçirgenliğindeki artışı azaltarak stabil membran potansiyelini koruyabilir ve sitokrom C ve apoptotik kaskadın salınmasını önleyebilir.
ATP sentezini tanıtmak:AD modellerinde, UDCA (50-100 μm) mitokondriyal kompleksin aktivitesini geri yükleyebilir, ATP üretimini%30 artırabilir ve nöronal enerji arzını artırabilir.
Oksidatif stresi inhibe etmek:UDCA, süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz (GPX) aktivitelerini yukarı regüle eder, mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) seviyelerini azaltır ve DNA oksidatif hasarını en aza indirir.
Nöroinflamasyonu inhibe etmek: kronik inflamatuar döngüsünün kırılması
Nöroinflamasyon, mikroglia'nın aşırı aktivasyonu ve pro-enflamatuar faktörlerin (IL-1, TNF- gibi) salınması ile karakterize nörodejeneratif hastalıkların önemli bir itici gücüdür. UDCA, aşağıdaki mekanizmalar aracılığıyla anti-enflamatuar etkiler uygular:
Mikroglial hücre fenotipinin düzenlenmesi:PD modellerinde, UDCA (25 mg/kg/d, oral olarak uygulanan) mikroglia'nın pro-enflamatuar M1 tipinden anti-enflamatuar M2 tipine dönüşümünü teşvik ederek sereblasinal akışkandaki IL-6 seviyesini%40 azaltabilir.
NF-κB yolunun inhibe edilmesi:UDCA, IκB degradasyonunu bloke eder, NF-κB'nin nükleer translokasyonunu azaltır ve böylece aşağı akış pro-enflamatuar genlerin ekspresyonunu inhibe eder. AD fare modellerinde UDCA tedavisi, hipokampusta NF-κB aktivitesini% 50 azaltır ve nöron kaybını% 30 azaltır.
Bağırsak-beyin eksenini düzenlemek:UDCA, bağırsak mikrobiyotasının bileşimini değiştirebilir (kısa zincirli yağ asidi üreten bakterilerin bolluğunu artırabilir), bağırsak endotoksinlerinin (LPS gibi) beyne girmesini azaltabilir ve nöroinflamasyonu dolaylı olarak inhibe edebilir.
Klinik öncesi kanıtlar: hayvan modellerinden potansiyel insan uygulamalarına kadar
AD modeli: APP/PS1 transgenik farelerde, 6 ay UDCA (100 mg/kg/gün, intraperitoneal enjeksiyon) tedavisinden sonra, beyindeki plakların sayısı%35 azaldı ve uzamsal bellek yeteneği önemli ölçüde iyileşti.
PD Modeli:MPTP ile indüklenen PD farelerinde, UDCA (oral yoldan uygulanan 50 mg/kg/gün) substantia nigra'daki dopaminerjik nöronları koruyabilir ve motor bozukluk skorlarını%50 azaltabilir.
İnme Modeli:Sıçan inme modellerinde UDCA (200 mg/kg, tek intraperitoneal enjeksiyon) enfarktüs hacmini% 40 oranında azaltabilir ve nörolojik eksiklik skorlarını iyileştirebilir.
UDCA henüz nörolojik hastalıklarda kullanım için onaylanmamış olsa da, İngiltere'deki Sheffield Üniversitesi, nöroprotektif uygulamalar için ön insan verileri sağlayarak, ilerleyici supranükleer palsi (PSP) olan hastalarda UDCA'nın güvenliğini ve toleransını değerlendirmek için bir Faz I klinik çalışması (NCT04571820) başlatmıştır.
Yaşlanma karşıtı: yaşlanan hücrelerin klerensini ve metabolik yeniden programlanmasını hedeflemek
Yaşlanan hücrelerin (yaşlanan hücreler) birikimi, doku fonksiyonel düşüşünün çekirdek mekanizmasıdır ve bunlar tarafından salgılanan pro-enflamatuar faktörler (SASP) sistemik kronik inflamasyon ve organ yaşlanmasını yönlendirebilir. UDCA, yaşlanan hücre apoptozunun seçici indüksiyonu ve metabolik homeostazın iyileşmesi yoluyla yaşlanma karşıtı potansiyel sergiler.
Yaşlanan hücrelerin seçici eliminasyonu: mitokondriyal apoptotik yolun hedeflenmesi
UDCA, normal hücreler üzerinde anlamlı bir etkisi olmasa da, yaşlanan hücrelerin apoptozunu spesifik olarak indükleyebilir. Mekanizma, yaşlanan hücrelerde mitokondriyal disfonksiyon ile ilişkilidir:
Bax/BAK aktivasyonu: UDCA (20-50 μm), yaşlanan fibroblastlarda Bax/BAK proteinlerinin ekspresyonunu artırabilir, dış mitokondriyal membranın (MOMP) geçirgenliğini teşvik edebilir, sitokrom C'yi serbest bırakıp kaspaz-3 aktive eder, sonuçta indüksiyona girer.
ROS'a bağlı: Yaşlı hücreler, artan mitokondriyal ROS üretimi nedeniyle "oksidatif stres önceden aktive edilmiş durumda" dır. UDCA ayrıca ROS seviyesini eşiğe yükseltir, apoptotik sinyali tetiklerken, normal hücreler daha güçlü antioksidan kapasiteleri nedeniyle bu dozu tolere edebilir.
Metabolik homeostazın iyileştirilmesi: Yaşlanma ile ilişkili metabolik bozukluklara karşı koymak
Yaşlanma metabolik sendrom (obezite, insülin direnci, lipit metabolizması bozuklukları) ile yakından ilişkilidir. UDCA, safra asidi-FXR/TGR5 sinyal yolunu düzenleyerek metabolizmayı iyileştirir:
TGR5 reseptörünün aktive edilmesi: UDCA, TGR5'in doğal bir ligandıdır ve aktivasyonu, kahverengi yağ dokusunda (BAT) ısı üretimini ve beyaz yağ dokusunun (WAT) kahverengileşmesini teşvik ederek enerji tüketimini artırabilir. Yaşlı farelerde, UDCA ile 8 haftalık tedaviden sonra (ağırlıkça% 0.5, diyet ilavesi), vücut yağ yüzdesi% 20 azaldı ve insülin duyarlılığı% 30 arttı.
FXR reseptörünün inhibe edilmesi: Karaciğerde UDCA, FXR aktivitesini orta derecede inhibe eder, trigliserit sentezini azaltır ve safra asit atılımını teşvik eder, böylece serum düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyelerini düşürür. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) modelinde UDCA, karaciğer steatoz skorunu%40 azaltabilir.
Sağlıklı Yaşamın Uzatılması: Hayvan Modellerinde Ön Doğrulama
Doğal yaşlanma fare modelinde, 12 aylık UDCA tedavisinden sonra (ağırlıkça%0.2, diyet ilavesi), medyan ömrü%15 arttı ve yaşlanma ile ilişkili patolojilerin insidansı (kardiyak fibroz, glomerüler skleroz gibi)%50 azaldı. Mekanizma, yaşlanan hücrelerin birikimini azaltmak, kronik inflamasyonu inhibe etmek ve metabolik fonksiyonun iyileştirilmesi ile ilişkili olabilir. İnsan yaşlanma karşıtı araştırmalar henüz yapılmamış olsa da, UDCA'nın düşük toksisitesi (LD50> 5000 mg/kg) ve uzun vadeli güvenlik verileri (40 yılı aşkın bir süredir klinik kullanım) çeviri uygulaması için önemli garantiler sağlar.
Sonuç: Karaciğer hastalıklarından yaşlanmaya sınır ötesi atılım
UDCA'nın nöroprotektif ve yaşlanma karşıtı potansiyeli, benzersiz moleküler özelliklerinden ve çok hedefli etki mekanizmasından kaynaklanmaktadır. Mitokondriyal korumadan nöroinflamasyonun inhibisyonuna, yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılmasından metabolik yeniden programlamaya kadar, UDCA yavaş yavaş geleneksel endikasyonların sınırlarını aşıyor ve yaşlanma ile ilgili hastalıkların müdahalesi için aday bir ilaç haline geliyor. Gelecekte, klinik araştırmaların derinleşmesiyle UDCA'nın "karaciğer hastalıklarının tedavisinden" "sağlıklı ömrünün uzatılması" na geçmesi ve insanların nörodejeneratif hastalıklarla ve yaşlanmaya karşı mücadele etmeleri için yeni stratejiler sağlaması bekleniyor.
Popüler Etiketler: Ursodeoksikolik Asit Göstergeleri CAS 128-13-2, Tedarikçiler, Üreticiler, Fabrika, Toptan, Satın Al, Fiyat, Toplu, Satılık