Triclabendazol tozubeyaz veya kapalı beyaz kristalli bir toz, CAS 68786-66-3, moleküler formül 359.66 g/mol moleküler ağırlığa sahip C14H9Cl3N2OS'dur. Beyaz ila beyaz toz olarak sunulan bu özellik, kristal yapısı ile yakından ilişkilidir. Benzimidazol halkası ile molekülündeki klorlu fenoksi grubu arasındaki konjuge sistem, görünür ışığın ultraviyole bölgede konsantre olmasına ve böylece beyaz bir renk sunmasına neden olur. Beyaz renk, mikrokristal boyuttaki farklılıklardan veya yüzeyde adsorbe edilen iz safsızlıklarından kaynaklanabilir. Madde, moleküler yapısında kükürt atomu (- S-CH3) ile ilişkili hafif bir kokuya sahiptir. Sülfür atomları, havada eser miktarda nem veya oksijen ile oksidasyona eğilimlidir, bu da sülfür oksitler veya tahriş edici kokularla sülfoksit bileşikleri üretir.
Kimyasal bileşiğin ek bilgileri:
Ürünümüz
Triclabendazole +. CoA
Ortak sentez yöntemleriTriclabendazol tozu
Triclabendazol, esas olarak karaciğer parazitlerinin neden olduğu fasiyoliazisi tedavi etmek için kullanılan bir benzimidazol antiparazitik ilaçtır. Sentez yöntemi, nitro azaltma, siklizasyon, metilasyon vb. Dahil olmak üzere birçok anahtar adım içerir.
Yöntem 1: 4-kloro-5- (2,3-diklorofenoksi) -2-nitroanilinden başlayarak sentez yolu
Hammadde: 4-kloro-5- (2,3-diklorofenoksi) -2-nitroanilin.
Reaksiyon Koşulları: Organik bir çözücüde, triklorosilan, bir sonraki reaksiyon aşamasına doğrudan ayrılmadan doğrudan eklenen birinci ara bileşiği (4-kloro-5- (2,3-diklorofenoksi) -1,2-fenilendiamin) elde etmek için indirgeme reaksiyonu için bir azaltma maddesi olarak kullanılır.
Özellikler: Bu adım, nitro azaltma yöntemini geliştirir, ekipman gereksinimlerini azaltır ve işleme sonrası adımları basitleştirir.
Hammadde: İlk ara bileşik.
Reaksiyon Koşulları: Potasyum hidroksit varlığında, ikinci ara (5-kloro-6- (2,3-diklorofenoksi) -2-tiyobenzimidazol) hazırlamak için karbon disülfür ile bir siklizasyon reaksiyonu meydana gelir.
Özellikler: Besleme sırasını değiştirerek, hidrojen sülfürün salım hızı kontrol edilir ve çevre üzerindeki etkisini azaltır.
Hammadde: İkinci ara.
Reaksiyon koşulları: DBU katalizi altında (1,8-diazabisiklo [5.4.0] undec-7-EN), sonuçta trikloropirazol üretmek için dimetil karbonat ile metilasyon reaksiyonuna tabi tutulur.
Özellikler: Dimetil sülfat veya iyodometan yerine dimetil karbonat bir metilleme ajanı olarak kullanmak daha çevre dostudur.
Bu sürecin toplam verimi% 55 ila% 60'a ulaşabilir ve elde edilen triklosanın çeşitli göstergeleri Avrupa farmakopesi standartlarını karşılamaktadır.
İşlem, nitro azaltma ve siklizasyon adımlarını geliştirdi, çalışma prosedürlerini basitleştirdi ve büyük endüstriyel uygulama beklentilerine sahip verimi artırdı.
Yöntem 2: 3,4-dikloroanilinden başlayarak sentez yolu
Asilasyon reaksiyonu:
Hammadde: 3,4-dikloroanilin.
Reaksiyon Koşulları: Asilasyon reaksiyonu, 3,4-dikloroasetanilid üretmek için asetik asit içinde asetil klorür veya asetik anhidrit ile meydana gelir.
Nitrifikasyon Reaksiyonu:
Hammadde: 3,4-dikloroasetanilid.
Reaksiyon Koşulları: Sülfürik asit varlığında, nitrasyon reaksiyonu, 4,5-dikloro-2-nitroasetanilid üretmek için karışık bir nitrik asit ve asetik asit asidi ile meydana gelir.
Hidroliz reaksiyonu:
Hammadde: 4,5-dikloro-2-nitroasetanilid.
Reaksiyon Koşulları: Hidroliz reaksiyonu, 4,5-dikloro-2-nitroanilin üretmek için potasyum karbonat ve su varlığında meydana gelir.
Eterikasyon Reaksiyonu:
Hammaddeler: 4,5-dikloro-2-nitroanilin ve 2,3-diklorofenol.
Reaksiyon Koşulları: Eterifikasyon reaksiyonu, 4-kloro-5- (2,3-diklorofenoksi) -2-nitroanilin üretmek için potasyum karbonat ve faz transfer katalizörü (tetrabutilamonyum klorür gibi) varlığında yüksek sıcaklıkta meydana gelir.
Triclabendazol tozu, bir benzimidazol bileşiği olarak, ilaç formülasyonu gelişimi, deneysel araştırma ve endüstriyel uygulamalarda çözünürlük özellikleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Bu maddenin çözünürlüğü, esas olarak moleküler yapı, çözücü polaritesi ve sıcaklık gibi faktörlerden etkilenen farklı çözücülerde önemli ölçüde değişir.
Triklosanın organik çözücüler ve suda çözünürlüğü önemli bir polarizasyon gösterir. Yetkili verilere ve deneysel doğrulamaya göre, çözünürlük özellikleri aşağıdaki gibidir:
(1) Son derece çözünür çözücüler
Metanol: Polar organik bir çözücü olarak, metanol triklorobenzotiazol için olağanüstü çözünürlüğe sahiptir. Deneyler, triklorobenzotiazolün metanol içinde tamamen çözülebileceğini, şeffaf bir çözelti oluşturabileceğini ve çözünürlüğünün artan sıcaklık ile önemli ölçüde arttığını göstermiştir. Bu özellik onu laboratuvar sentezi, saflaştırma ve formülasyon hazırlığı için tercih edilen çözücü yapar.
Aseton: Aseton, triklorobenzotiazol için metanole benzer bir çözünürlüğe sahiptir ve maddeyi oda sıcaklığında hızla çözebilir. Aseton, endüstriyel üretimde triklorobenzotiazolün kristalizasyonu ve saflaştırma işleminde yaygın olarak kullanılır ve yüksek saflık ürünleri, çözücü oranının ayarlanmasıyla hazırlanır.
Diklorometan: Orta derecede polar bir çözücü olarak, diklorometan triklorobenzotiazol için metanol ve asetondan biraz daha düşük çözünürlüğe sahiptir, ancak yine de bazı deneysel gereksinimleri karşılayabilir.
Özel Defter Çözümleri
Düşük kaynama noktası karakteristiği (39.8 derece), çözücü kurtarma işleminde bir avantaj sağlar.
(2) Düşük çözünürlük çözücü
Su: Trikloronazol, suda çok düşük çözünürlüğe sahiptir, neredeyse çözünmez. Bu karakteristik, su moleküllerinin hidrojen bağı veya dipol etkileşimleri yoluyla bağlanmasını zorlaştıran triklorofenil ve metilthio gibi moleküler yapısındaki güçlü hidrofobik gruplardan kaynaklanmaktadır. Farmasötik formülasyonlarda, nanokristal teknolojisi veya yüzey aktif madde çözünürlüğü yoluyla su çözünürlüklerini iyileştirmek gerekir.
Etil Asetat: Etil asetat organik bir çözücü olmasına rağmen, triklorobenzotiazoldeki çözünürlüğü sınırlıdır ve sadece kısmen çözülebilir. Bu fenomen, çözücünün yetersiz polarite eşleşmesi ile ilişkili olabilir ve çözünme etkisinin karışık bir çözücü sistemi yoluyla optimize edilmesi gerekir.
Triklorometan: Diklorometana benzer şekilde, triklorometan triklorobenzotiazole karşı daha düşük çözünürlüğe ve daha yüksek toksisiteye sahiptir ve nadiren pratik uygulamalarda kullanılır.
Triklorobenzotiazolün çözünürlüğündeki fark moleküler düzeyde açıklanabilir:
Hidrofobik hidrofilik denge: molekülleri, bir bütün olarak güçlü hidrofobiklik sergileyen triklorofenil (kuvvetli hidrofobik), metilthio (orta derecede hidrofobik) ve benzimidazol halkası (zayıf polar) içerir. Metanol gibi polar çözücülerde, solvent molekülleri, dipol etkileşimleri yoluyla ilaç moleküllerini kapsülleyebilir ve stabil bir SOL oluşturabilir; Su gibi polar olmayan çözücülerde hidrofobik etkiler baskındır, bu da moleküler agregasyona ve çökelmeye yol açar.
Solvasyon kabiliyeti: metanol ve aseton gibi çözücülerin dielektrik sabiti nispeten yüksektir, bu da moleküller arası ilaç kuvvetlerini etkili bir şekilde zayıflatabilir ve çözülmeyi teşvik edebilir; Hidrojen bağlama ağı, hidrofobik moleküller üzerinde önemli bir itici etkiye sahiptir ve çözünürlüğü daha da azaltır.
Sıcaklık etkisi: Çözünürlük genellikle artan sıcaklık ile artar. Örneğin, triklorobenzotiazolün metanol içindeki çözünürlüğü, endüstriyel kristalizasyon süreçlerinde önemli bir öneme sahip olan 25 dereceye kıyasla 60 derecede yaklaşık üç kez artar.
Pratik Uygulama: Çözünürlükteki farklılıkları ele alma stratejileri
İlaç formülasyon gelişimi: Triklosanın zayıf su çözünürlük problemine yanıt olarak, araştırmacılar, katı dispersiyonlar hazırlamak için ilacı polietilen glikol (PEG) ile eritme veya lipozom encapülasyonu yoluyla biyoyararlanımı iyileştirme gibi çeşitli teknikler geliştirdiler.
Laboratuvar araştırması: İn vitro farmakolojik deneyler, triklorobenzotiazolün DMSO gibi organik çözücülerde çözülmesi ve daha sonra kültür ortamı ile hedef konsantrasyona seyreltilmesi gerekir. Bu noktada, hücrelere toksisiteyi önlemek için çözücü kalıntılarını sıkı bir şekilde kontrol etmek gerekir.
Endüstriyel üretim: Hammadde sentezinde, metanol suyu karışık çözücü sistemi kristalizasyon saflaştırması için yaygın olarak kullanılmaktadır. Çözücü oranını ve sıcaklığı ayarlayarak, triklorobenzotiazolün etkili ayrılması ve saflaştırılması elde edilebilir.
Yoğunluk:
Triklorobenzotiazolün yoğunluğu, molekülündeki (35.5 g/mol) yüksek moleküler ağırlık ve sıkı paketlenmiş kristal yapı ile ilişkili olan sudan (1 g/cm ³) önemli ölçüde daha yüksek olan 1.59-1.6 g/cm ³ (25 derece). Yüksek yoğunluklu özellikler, hidroksipropil selüloz gibi süspansiyon yardımları eklenerek geliştirilebilen formülasyon üretiminde sedimantasyon sorunlarına dikkat gerektirir.
İstifleme yöntemi:
Kristali monoklinik kristal sistemine aittir ve moleküller, benzimidazol halkasının ve klorlu fenoksit grubunun van der Waals kuvvetinin π - π istifleme etkisi yoluyla katmanlı bir yapı oluşturur. Bu düzenleme, nem kontrolü gerektiren zayıf toz akışı ve kolay toplanma ile sonuçlanır (<60% RH) and the addition of anti caking agents (such as silica) during storage.
Spektral özellikler
UV-Vis:
Trikloronazol, benzimidazol halkasının π → π geçişine karşılık gelen 254 nm'de güçlü bir absorpsiyon piki sergiler; 300-350 nm'de, klorofenoksi grubunun N → π geçişinden kaynaklanan zayıf emilim vardır. Bu karakteristik kantitatif analizi (HPLC tespiti gibi) için kullanılabilir.
Kızılötesi spektral karakteristik zirve:
3200-3500 cm ⁻: Benzimidazol halkasının NH germe titreşimi.
1600-1700 cm ⁻: C=n çift bağın gerilme titreşimi.
1200-1300 cm ⁻: COC (fenoksi) germe titreşimi.
600-800 cm ⁻: C-Cl bağının gerilme titreşimi.
Triclosan'ın kalkınma geçmişi 20. yüzyılın ortalarına kadar izlenebilir. Araştırma ve geliştirme, uygulama ve optimizasyon süreci, kimyasal sentez teknolojisinin ve parazitik hastalık önleme ve kontrol ihtiyaçlarının yakın entegrasyonunu yansıtır. Aşağıdakiler, geliştirme sürecine ayrıntılı bir giriştir:
20. yüzyılın ortalarında, karaciğer fluke hastalığı (karaciğer akışlarının neden olduğu) hayvancılıkta yaygın olarak yayıldı, bu da yavaş büyüme, süt üretimi ve hatta sığır ve koyun gibi ruminant hayvanlarda ölümle sonuçlandı ve küresel hayvancılık için büyük ekonomik kayıplara neden oldu. Aynı zamanda, karaciğer parazitleri ile insan enfeksiyonu vakaları nadir olsa da, yanlış tanık oranı yüksek, tedavi zordur ve etkili ilaçlara acilen gereklidir. O zaman, Praziquantel ve Albendazol gibi geleneksel çirkin ilaçların karaciğer parazitlerine karşı sınırlı bir etkinliği vardı ve direnç sorunları vardı, bilim adamlarının yeni antiparazitik bileşikler aramalarını istedi.
1. Bileşik tarama ve yapısal optimizasyon
1970'lerde, araştırmacılar yüksek verimli tarama yoluyla benzimidazol bileşiklerinin fuzlara karşı potansiyel aktiviteye sahip olduğunu keşfettiler. Diğer yapısal modifikasyonlar, benzimidazol halkasının 2 pozisyonuna bir metilthio grubunun (- Sch ∝) sokulmasının ve 5 ve 6. pozisyonlarda klorlu bir fenoksi grubunun bağlanmasının, karaciğer fuzları üzerindeki öldürme etkisini önemli ölçüde artırabileceğini göstermektedir. 1980'lerde İsviçre şirketi Ciba Geiger (şimdi Novartis Group) trikloronazolü başarıyla sentezledi, kimyasal adı 5-kloro-6- (2,3-diklorofenoksi) -2-metilthio-1h-benzimidazol, 35-176 derece moleküler ağırlık, 35-176 derece, 175-176 derece, 175-176 derece, bir eritme noktası ve beyaz kristalin görünüşü.
2. Eylem mekanizmasının analizi
Araştırmalar, triklosanın böceklerin enerji metabolizmasına müdahale ederek böcek öldürücü etkisini uyguladığını bulmuştur.
Böceğin berberin redüktaz sisteminin inhibe edilmesi, anaerobik glikolizi bloke etmek, enerji (ATP) tükenmesine yol açan;
Parazitin mikrotübül yapısına müdahale etmek, protein sentezini inhibe etmek ve parazitin felçine ve ölümüne neden olmak;
Fasciola Hepaticica'nın hem larvaları hem de yetişkinleri üzerinde güçlü bir öldürme etkisi vardır ve ilaçtan sonra parazit hızla ortadan kaldırılır ve konak doku hasarını azaltır.
1. Hayvancılıkta geniş bir uygulama
1980'lerin sonlarında, triklosan sığır ve koyun gibi ruminant hayvanlarda kullanım için onaylandı ve karaciğer fluke hastalığını tedavi etmek için tercih edilen ilaç haline geldi. Avantajları şunları içerir:
Verimlilik: Tek bir oral doz (10-12 mg/kg)%95'in üzerinde bir deworming oranı elde edebilir;
Güvenlik: Hem hamile hem de genç hayvanlarda kullanıma uygun konakçı için düşük toksisite;
Kolaylık: İlaç yüksek stabiliteye sahiptir ve tabletlere, granüllere veya süspansiyonlara yapılabilir, bu da uygulanmasını kolaylaştırır.
Hayvancılıkın büyük ölçekli gelişimi ile, küresel triklosan talebi artmaya devam ediyor ve yıllık satışlar yüz milyonlarca doları aşıyor.
2. İnsan tıbbında atılım uygulamaları
1988'de, İngiliz doktorlar ilk olarak triklorofluazuronlu iki insan karaciğer fluke hastalığı hastasını tedavi ettiler ve önemli terapötik etkiler elde ettiler. Daha sonra ilaç, özellikle Praziquantel'e karşı direnç vakaları için paragonimiyaz (akciğer fluke hastalığı) ve paragonimiyas gibi hastalıkları tedavi etmek için kullanıldı. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bunu Fasola Hepatica'nın tedavisi için önerilen bir ilaç olarak listeledi ve Afrika ve Güney Amerika gibi endemik bölgelerde kullanımını teşvik etti.
1. akraba sentetik yol
Erken işlem, hammadde olarak 4-kloro-5- (2,3-diklorofenoksi) -2-nitroanilin kullandı ve triklorosilan azaltma, karbon disülfür siklizasyonu ve dimetil karbonat metilasyonu ile üç aşamalı trikloropirazol, toplam verimi yaklaşık%55-60 oranında hazırladı. Ancak bu rotanın aşağıdaki sorunları var:
Yüksek toksik triklorosilan ve karbon disülfür kullanımı yüksek güvenlik riski oluşturur;
Siklizasyon aşaması, karmaşık bir kuyruk gazı arıtma cihazı gerektiren hidrojen sülfür gazı üretir;
Metilasyon reaktifi dimetil karbonat maliyeti nispeten yüksektir.
2. Yeşil Sentez Teknolojisi İnovasyonu
21. yüzyıldan bu yana, araştırmacılar katalizör tasarımı, reaksiyon koşulu optimizasyonu ve diğer yollarla daha çevre dostu sentez yolları geliştirdiler
Nitro indirgeme: triklorosilan kullanımını azaltmak için demir tozu/hidroklorik asit sistemi veya katalitik hidrojenasyon yöntemi kullanılması;
Halka reaksiyonu: Hidrojen sülfür oluşumunu önlemek için karbon disülfürü tiyoasetamid ile değiştirin;
Metilasyon işlemi: Ucuz dimetil sülfat (katı sıcaklık kontrolü gerektiren) veya iyodometan (yüksek verim ancak yüksek maliyet) kullanılarak, bazı işletmeler sürekli akış reaktörleri aracılığıyla büyük ölçekli üretim sağlar.
Örneğin, patentli bir teknoloji, besleme sekansını ayarlayarak, toplam verimi% 81.5'e çıkararak ve% 99'un üzerinde bir saflık elde ederek siklizasyon reaksiyonundaki hidrojen sülfürün salınım hızını% 80 azaltır.
Popüler Etiketler: Triclabendazol tozu, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın alma, fiyat, toplu, satılık