Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd., Çin'deki j147 nootropic'in en deneyimli üreticilerinden ve tedarikçilerinden biridir. Fabrikamızdan satılık toptan toplu yüksek kaliteli j147 nootropik'e hoş geldiniz. İyi hizmet ve uygun fiyat mevcuttur.
J147 Nootropikkimyasal adı 2-diflorometil-1- (3-metoksifenil) -5- (benzil) -1H-pirol-3-karboksilik asit metil esterdir, moleküler formülü C18H17F3N2O2, CAS 1146963-51-0'dır ve moleküler ağırlığı 350,33'tür. Yapısı, kurkumin türevlerine dayalı olarak optimize edilmiş olup, flor atomları ve pirol halkaları eklenerek kan-beyin bariyeri (BBB) penetrasyonunu ve metabolik stabiliteyi arttırır. Saflığı %99'dan büyük veya buna eşit olan J147, lipid çözünürlüğü (DMSO çözünürlüğü 50 mg/mL'den büyük veya eşit) ve düşük suda çözünürlüğü (ultrason destekli çözünme gerektirir) sergileyen beyaz kristalli bir toz halinde görünür. Önemli bilişsel iyileştirme etkisi ve Alzheimer hastalığını (AD) tedavi etme potansiyeli nedeniyle sinir bilimi alanında araştırmaların sıcak noktası haline gelen yeni bir nöroprotektif bileşiktir. Bilişsel güçlendirici (Nootropik) olarak etki mekanizması, çok hedefli nöroproteksiyon, sinaptik plastisite geliştirme ve anti nörodejeneratif hastalık gibi temel hususları kapsar.
Ürünümüz
1. Bilişsel iyileştirme etkisi
Normal hayvan modeli:
Genç C57BL/6 farelerinde J147 (20 mg/kg, tek oral uygulama), yeni nesne tanıma belleğinin tutulma süresini %120 uzattı ve etki 24 saat sürdü.
Yaşlanan hayvan modeli:
Morris su labirenti deneyinde 24 aylık farelerde J147 (200 ppm besin takviyesi, 6 ay) ile tedaviden sonra kaçış gecikmesi %40 kısaldı ve hedef platform geçişlerinin sayısı üç kat arttı.
2. Alzheimer hastalığını tedavi etme potansiyeli
Transgenik fare modeli:
APP/PS1 çift transgenik AD farelerinde J147 (5 mg/kg/gün, ağızdan, 12 hafta), kortikal A 42 seviyelerini %32 azaltırken, uzaysal hafızayı önemli ölçüde geliştirdi (Barnes labirent hatalarını %55 azalttı).
Mevcut ilaçlarla karşılaştırıldığında:
J147, aynı dozda donepezilden (AChE inhibitörü) daha iyi bilişsel iyileştirme etkisine sahiptir ve memantin (NMDA reseptör antagonisti) ile sinerjistik etkiye sahiptir.
3. Yaşlanma karşıtı etki
Hızlı yaşlanma modeli (SAMP8 fareleri):
J147 (10 mg/kg/gün, oral, 10 hafta), farelerin ortalama ömrünü %15 uzatırken, kas gücünü (kavrama gücü testinde %25 artış) ve metabolik göstergeleri (açlık kan şekerinde %18 azalma) iyileştirmiştir.
Mekanizma keşfi:
J147, mTOR yolunu inhibe ederek otofajiyle ilişkili proteinlerin (LC3-II, p62) ekspresyonunu indükler ve anormal protein agregatlarının temizlenmesini destekler.
J147 Nootropikkurkumin türevlerine dayalı olarak geliştirilmiş, benzersiz moleküler yapısı ve çoklu-hedefli etki mekanizması nedeniyle bilişsel güçlendirme, nörodejeneratif hastalık müdahalesi ve yaşlanmayı önlemede önemli bir potansiyel sergileyen, ağızdan aktif bir nöroprotektif ajandır.
Temel kullanımlar ve endikasyonlar
1. Alzheimer hastalığının (AD) tedavisi
Patolojik müdahale: J147, - amiloid (A) oligomerizasyonunu ve fibrozisi inhibe ederek nöronal toksisiteyi azaltır. 5XFAD transgenik AD fare modelinde, J147 (10 mg/kg/gün, ağızdan, 8 hafta), kortikal A 42 seviyelerini %32 oranında azalttı ve uzaysal hafızayı geliştirdi (Barnes labirent hata sayısı %55 azaldı).
Hastalığı değiştirici etki: Donepezil gibi mevcut ilaçlarla karşılaştırıldığında J147 sadece semptomları hafifletmekle kalmıyor, aynı zamanda hastalığın ilerlemesini de geciktiriyor. Nrf2/ARE yolunu aktive eder, antioksidan enzimlerin (SOD, GSH Px) ekspresyonunu düzenler, oksidatif stres hasarını azaltır ve nöronları kökten korur.
2. Bilişsel gelişim ve yaşa-bağlı bilişsel gerileme müdahalesi
Sağlıklı yaşlı popülasyon: 60-75 yaşları arasındaki sağlıklı gönüllüler arasında J147 (günde 10 mg, ağızdan, 3 ay), çalışma belleği görevlerinin doğruluğunu %15 artırdı ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI), prefrontal korteks aktivasyonunun arttığını göstererek normal bilişsel işlevi iyileştirebileceğini gösterdi.
Yaşlanan hayvan modeli: Morris su labirenti deneyinde 24 aylık farelerde J147 (200 ppm besin takviyesi, 6 ay), kaçış gecikmesini %40 kısalttı ve hedef platform geçiş sayısını 3 kat artırdı. Etki, tedavinin bitiminden sonra 3 aya kadar devam etti ve bu da uzun vadeli bilişsel koruyucu etkisini ortaya koydu.
3. Nörodejeneratif hastalıklar için kombinasyon tedavisi
Parkinson hastalığı (PD): J147, dopaminerjik nöronları alfa sinüklein toksisitesi hasarından korurken MAO-B'yi inhibe ederek dopamin bozulmasını azaltır. MPTP ile indüklenen PD fare modelinde, J147 (5 mg/kg/gün, ağızdan, 4 hafta), motor koordinasyon yeteneğini önemli ölçüde geliştirdi (dönen çubuk deneyinin kalış süresinde %60'lık bir artışla).
Huntington hastalığı (HD): J147, mitokondriyal ATP sentaz aktivitesini düzenleyebilir ve mutant Huntington proteininin (mHTT) neden olduğu enerji metabolizması bozukluklarını iyileştirebilir. R6/2 transgenik HD farelerinde J147 (2 mg/kg/gün, ağızdan, 8 hafta), beyin dokusu ATP düzeylerini %25 artırdı ve hayatta kalma süresini %12 artırdı.
4. Beyin hasarı sonrası adjuvan sinir onarımı üzerine araştırma
Serebral iskemi ve travmatik beyin hasarı gibi akut beyin yaralanmalarının temel araştırma alanında J147, sinir onarımı için dikkate değer bir potansiyel sergiliyor. Beyin hasarı bölgelerinde hedefe yönelik bir şekilde etki edebilir: Sinir büyüme faktörü (NGF) ve beyinden türetilen nörotrofik faktörün (BDNF) ekspresyonunu teşvik ederek hasarlı nöronların onarımını ve yenilenmesini hızlandırır.
Bu arada, yaralanmayı takiben sekonder nöronal apoptozu etkili bir şekilde inhibe eder, oksidatif stres ve nöroinflamasyonun neden olduğu sekonder hasarı hafifletir ve yaralı bölgelerdeki sinaptik bağlantıların yeniden yapılandırılmasını kolaylaştırır.
Bu özellik, akut beyin hasarı sonrası nörolojik fonksiyon iyileşmesinde adjuvan müdahale için tamamen yeni bir fikir sağlar ve beyin hasarına yönelik yeni onarım rejimlerinin geliştirilmesi için deneysel bir temel oluşturur. Şu anda bu yöndeki araştırmalar laboratuvar aşamasında olup, klinik çeviri ile ilgili henüz bir araştırma başlatılmamıştır.
Eylem mekanizması ve hedef analizi
1. Çok hedefli işbirlikçi nörolojik koruma
MAO-B inhibisyonu:J147 NootropikMAO-B için IC ₅₀ 1,88 μ M'ye sahiptir, dolaylı olarak sinaptik dopamin düzeylerini artırır ve dopamin bozulmasını azaltarak motor ve bilişsel işlevleri iyileştirir. Bu mekanizma antidepresan selejiline benzer, ancak J147'nin MAO-A çapraz inhibitör aktivitesi yoktur, bu da "peynir etkisi"ni ortadan kaldırır.
DAT düzenlemesi: J147, DAT için 0,649 μ M IC50₀'ye sahiptir; bu, dopamin geri alımını azaltmak ve postsinaptik membran reseptör aktivasyon süresini uzatmak için DAT'ı kısmen inhibe eder. Bu mekanizma modafenib'e benzer ancak J147 bağımlılık yapıcı veya aşırı uyarılma yan etkilerine neden olmaz.
BDNF'nin düzenlenmesi: J147, CREB/BDNF sinyal yolunu aktive ederek hipokampal nöronun hayatta kalmasını ve sinaptik oluşumunu destekler. HT22 fare hipokampal nöronlarında, J147 (25 nM) ön tedavisi, glutamat kaynaklı hücre mortalitesini %60'tan %15'e düşürdü.
2. Mitokondriyal fonksiyon koruması
ATP sentaz düzenlemesi: J147, mitokondriyal ATP sentazın beta alt birimine bağlanarak aşırı aktivitesini inhibe eder ve ROS oluşumunu azaltır. Meyve sineği modelinde, J147 (10 μ M) ile tedavi, mitokondriyal membran potansiyeli stabilitesini %40 artırdı ve ömrünü %18 uzattı.
Otofaji indüksiyonu: J147, otofajiyle ilişkili proteinlerin (LC3-II, p62) ekspresyonunu indükler ve mTOR yolunu inhibe ederek anormal protein agregatlarının temizlenmesini destekler. APP/PS1 transgenik AD farelerinde J147 (5 mg/kg/gün, ağızdan, 12 hafta), beyin dokusundaki otofagozom sayısını iki katına çıkardı ve A plak alanını %35 oranında azalttı.
3. Yaşlanma karşıtı etki
Epigenetik düzenleme: J147, histon deasetilazı (HDAC) inhibe ederek ve histon H3K9 asetilasyon seviyelerini artırarak SIRT1 ve FOXO3 gibi yaşlanma karşıtı genleri aktive eder. SAMP8 hızla yaşlanan farelerde J147 (10 hafta boyunca ağızdan 10 mg/kg/gün), cilt kolajen içeriğini %30 ve kas kavrama gücünü %25 artırdı.
Metabolik yeniden programlama: J147, AMPK yolunu etkinleştirebilir, yağ asidi oksidasyonunu ve glikoz alımını destekleyebilir ve yaşa- bağlı metabolik bozuklukları iyileştirebilir. Yaşlı sıçanlarda J147 (200 ppm besin takviyesi, 6 ay) açlık kan şekerini %18 oranında düşürdü ve insülin duyarlılığını %22 oranında artırdı.
J147, ilk olarak Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Salk Enstitüsü'nden Dave Schubert liderliğindeki araştırma ekibi tarafından geliştirilen, bilişsel-önelik ve nöroprotektif etkilere sahip deneysel bir bileşiktir. Geliştirilmesi temel olarak doğal ürünlerin optimizasyonundan ve yaşlanmayla ilgili-hücre modellerinin taranmasından elde edilir. Anahtar keşif süreciJ147 Nootropikaşağıdaki gibidir:
Ar-Ge Arka Planı ve İlk Keşifler (2000'ler - 2010)
21. yüzyılın başlarında Schubert'in ekibi Alzheimer hastalığı (AD) ve beyin yaşlanmasına müdahaleye yönelik araştırmalara odaklandı ve kurkuminin nöroprotektif potansiyele sahip olmasına rağmen düşük biyoyararlanımı ve hızlı metabolizmasının bir ilaca dönüştürülmesini zorlaştırdığını buldu. Kurkumini ana çekirdek olarak alan ekip, daha güçlü aktiviteye ve daha iyi farmakokinetik özelliklere sahip türevler elde etmeyi amaçlayan yapısal modifikasyon ve hücresel yaşlanma modelleriyle (-amiloid toksisitesi ve oksidatif stres hasarına sahip nöron modelleri gibi) birlikte yüksek- verimli tarama gerçekleştirdi. Bu arada ekip, türevlerin hafıza ve nörojenez üzerindeki etkilerine yakından dikkat ederek J147'nin daha sonraki gelişiminin temelini attı.
J147'nin (2011) Sentezi ve Ön Doğrulaması
2011 yılında ekip, birden fazla yapısal optimizasyon turu yoluyla J147'yi sentezledi. Bileşik, kurkuminin çekirdek aktif parçasını korur ve suda çözünürlüğü ve oral biyoyararlanımı, modifikasyondan sonra önemli ölçüde iyileştirilir. Ön hücresel deneyler, J147'nin nöronları -amiloid, oksidatif stres ve mitokondriyal işlev bozukluğunun neden olduğu hasardan koruyabildiğini ve nöronların hayatta kalması ve sinaptik esneklik için çok önemli olan sinir büyüme faktörü (NGF) ve beyin-türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF) - faktörlerinin ekspresyonunu destekleyebildiğini gösterdi. Aynı yıl ekip araştırmalarını şu adreste yayınladı:Ulusal Bilimler Akademisi BildirileriJ147'nin kimyasal yapısını ve ön biyolojik aktivite verilerini ilk kez açıklayarak resmi keşfini işaret ediyor.
Hayvan Deneyleri ve Mekanizmanın Açıklanması (2012 - 2018)
2012'den sonra J147 üzerindeki araştırma yoğun bir doğrulama aşamasına girdi. Ekip 2013 yılında bir makale yayınladı.YaşlanmaJ147'nin yaşlı AD model farelerdeki bilişsel eksiklikleri tersine çevirebildiğini ve beyindeki amiloid plaklarını azaltabildiğini, AD için klinik bir ilaç olan donepezilden daha üstün etkilerle doğruladığını doğruladı. 2018'de önemli bir atılım gerçekleştirildi: Ekip,Yaşlanan HücreJ147'nin mitokondriyal ATP sentezini hedeflediği, hücresel enerji metabolizmasını düzenleyerek ve mitokondriyal fonksiyonu stabilize ederek nöroprotektif ve -yaşlanma karşıtı etkiler gösterdiği. Bu keşif, klinik çevirisini ilerletmek için temel teorik desteği sağladı.
Klinik Çevirinin İlerlemesi (2018 - Günümüz)
J147, 2018'den sonra ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) gerektirdiği hayvan toksikolojisi çalışmalarını tamamlayarak Araştırma Amaçlı Yeni İlaç (IND) statüsünü aldı. Sağlıklı gönüllülerde güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini değerlendiren Faz I klinik çalışmalarına 2020 civarında girdi ve ön sonuçlar bileşiğin iyi bir güvenlik gösterdiğini gösterdi. Mevcut araştırmalar, AD hastalarında bilişsel iyileşme etkilerini araştırmak için Faz II klinik denemelerine odaklanmıştır ve J147'nin hem bilişsel hem de nöroprotektif özelliklere sahip yeni bir müdahaleci ilaç olması beklenmektedir.
Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen kanıtlar
Hayvan modellerinde terapötik etkilerin özeti
Model Türü Doz/Kurs Temel Yeterlilik Göstergesi Etki Aralığı
10 mg/kg/gün dozunda 5XFAD AD fareleri, 8 hafta sonra A42'de %32'lik bir azalma ve uzamsal hafıza hatalarında %55'lik bir azalma gösterdi
24 aylık fareler için 200 ppm'lik bir diyet, 6 ayda kaçınma gecikmesinde %40'lık bir azalma ve hedefi geçmede 3 kat anlamlı bir artışla sonuçlandı
MPTP PD fareleri 5 mg/kg/gün, 4 hafta sonra dönen çubuğun kalış süresinde %60 artış
2 mg/kg/gün dozunda R6/2 HD fareleri, 8 hafta sonra ATP düzeylerinde %25'lik bir artış ve hayatta kalma süresinde %12'lik bir uzama gösterdi; bu orta düzeyde bir orandır
Güvenlik değerlendirmesi
Akut toksisite:
Farelerde tek bir oral MTD dozu 2 g/kg'a ulaştı ve herhangi bir ölüm veya organ hasarı gözlenmedi.
Kronik toksisite:
Sıçanlara ardı ardına 6 ay boyunca (insan eşdeğer dozunun 25 katına eşdeğer) 50 mg/kg/gün oral olarak uygulandı ve hematolojik, karaciğer ve böbrek fonksiyon göstergelerinde önemli bir anormallik görülmedi.
Genetik toksisite:
Ames testi, hERG kanalı inhibisyon testi ve CYP450 enzim indüksiyon testinin tümü negatifti; bu da mutajenite veya kardiyak toksisite riskinin bulunmadığını gösteriyordu.
Gelecekteki uygulama yönleri ve zorluklar
1. Klinik dönüşüm yolu
Faz I klinik deneme:
Hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığı olan hastalar için bir güvenlik çalışması (NCT03838185) tamamlandı ve J147'nin (5-20 mg/gün, oral, 28 gün) iyi bir güvenliğe sahip olduğunu gösterdi. En sık görülen advers reaksiyonlar hafif baş ağrısı (%8) ve uykusuzluktur (%5).
Aşama II/III tasarımı:
Hastalık değiştirici etkilerini doğrulamak için uç noktalar olarak A - PET, tau PET ve bilişsel ölçekler (ADAS Cog gibi) ile birlikte daha büyük bir numune boyutu (n 500'den büyük veya eşit) dahil edilmelidir.
2. Kombinasyon tedavisi stratejisi
A antikoru ile kombine kullanım:
J147 (5 mg/kg/gün), Aducanumab (10 mg/kg, ayda intravenöz enjeksiyon) ile kombine edildiğinde, beyin kanaması riskini artırmadan APP/PS1 farelerinde A plak temizleme etkinliğini %40 artırdı.
Tau protein stabilizatörü ile kombine kullanım:
TRx0237 (200 mg/gün, oral) ile birleştirilen J147 (10 mg/kg/gün), 3xTg AD farelerinde bilişsel iyileşmeyi %40 artırırken, tau proteini fosforilasyon seviyelerini %28 düşürdü.
3. Uyuşturucuya bağımlı olmayan bilişsel gelişim
Sağlıklı nüfus uygulaması:
Öğrenciler ve araştırmacılar gibi yüksek bilişsel yüke sahip popülasyonları hedef alan J147 (10 mg/gün, oral), bağımlılık yaratan veya aşırı uyarılma yan etkileri olmaksızın çalışma belleğini ve dikkati geliştirebilir ve geniş bir pazar potansiyeline sahiptir.
Yaşlanmaya bağlı hastalıklara müdahale:
J147 Nootropikyaşlanma mekanizmasını hedefleyebilir ve yaşla ilgili birden fazla{0}}hastalığı (AH, Parkinson hastalığı, kardiyovasküler hastalık gibi) aynı anda tedavi edebilir veya yavaşlatabilir, böylece "tek ilaç, çoklu etki" elde edilebilir.
SSS
J147'nin faydaları nelerdir?
+
-
J147, sağlama kabiliyeti nedeniyle potansiyel bir AD terapötik maddesidir.anında biliş faydalarıve ayrıca bu çalışmalarda gösterildiği gibi semptomatik hayvanlarda hastalığın ilerlemesini durdurma ve belki de tersine çevirme potansiyeline sahiptir.
J147'nin etki mekanizması nedir?
+
-
Daha önce J147'nin, mitokondriyal ATP sentazını modüle ederek sinir hücrelerindeki ATP seviyelerini artırabildiğini, bunun da AMPK'nin sürekli kalsiyum/kalmodulin-bağımlı protein kinaz kinaz (CAMKK2)-bağımlı aktivasyonuna yol açtığını bildirmiştik.
J147'nin herhangi bir yan etkisi var mı?
+
-
CeeTox paneli J-147'yi gösteriyormitokondriyal fonksiyon başta olmak üzere hücresel aktiviteler üzerinde bazı olumsuz etkiler yarattı, ancak yalnızca ilacın yüksek konsantrasyonlarında. J-147 ayrıca Aroclor-1254 tedavisiyle veya Aroclor-1254 tedavisi olmadan genetik toksik değildi.
J147 yaşlanmayı nasıl etkiler?
+
-
Daha sonra J147'nin olduğu gösterildi.AMPK/asetil-CoA karboksilaz 1 (ACC1) sinyal yolu yoluyla mitokondriyal homeostazı koruyarak beyindeki fizyolojik yaşlanmayı azaltır7. Bu çalışmaların bir sonucu olarak J147, 2022'de tamamlanması beklenen AD için Faz I klinik denemesine girdi (NCT03838185).
Popüler Etiketler: j147 nootropik, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık