J147 NootropicKimyasal ad, 2-diflorometil-1- (3-metoksifenil) -5- (benzil) -1H-pirol-3-karboksilik asit metil ester, C18H17F3N2O2, Cas 1146963-51-0 moleküler bir ağırlık ve 350.33 moleküler ağırlığı ile. Yapısı, kurkumin türevlerine, kan-beyin bariyerini (BBB) penetrasyonunu ve metabolik stabiliteyi arttırarak flor atomları ve pirol halkaları ile optimize edilmiştir. % 99'dan daha büyük veya daha büyük bir saflık olan J147, beyaz kristal toz olarak görünür, lipit çözünürlüğü (50 mg/mL'den daha büyük veya daha büyük DMSO çözünürlüğü) ve düşük su çözünürlüğü (ultrason destekli çözünme gerektirir). Önemli bilişsel geliştirme etkisi ve Alzheimer hastalığının (AD) tedavisi potansiyeli nedeniyle sinirbilim alanında bir araştırma sıcak noktası haline gelen yeni bir nöroprotektif bileşiktir. Bilişsel bir arttırıcı (nootropik) olarak, etki mekanizması çok hedefli nöroproteksiyon, sinaptik plastisite arttırma ve anti nörodejeneratif hastalık gibi temel yönleri kapsar.
Ürünümüz
1. Bilişsel geliştirme etkisi
Normal hayvan modeli:
Genç C57BL/6 farelerinde, J147 (20 mg/kg, tek oral uygulama) yeni nesne tanıma belleğinin tutma süresini% 120 oranında uzattı ve etki 24 saat sürdü.
Yaşlanan Hayvan Modeli:
24 aylık farelerde J147 (200 ppm diyet takviyesi, 6 ay) ile tedaviden sonra, kaçış gecikmesi% 40 kısaltıldı ve Morris Water Maze deneyinde hedef platform geçişlerinin sayısı üç kat arttı.
2. Alzheimer hastalığını tedavi etme potansiyeli
Transgenik fare modeli:
APP/PS1 çift transgenik AD farelerinde, J147 (5 mg/kg/d, oral, 12 hafta), mekansal belleği (Barnes labirent hatalarını%55 azaltmış) önemli ölçüde geliştirdi ve kortikal A 42 seviyesini%32 azaltır.
Mevcut ilaçlarla karşılaştırıldığında:
J147, aynı dozda donepezil'den (AChE inhibitörü) daha iyi bir bilişsel iyileştirme etkisine sahiptir ve memantin (NMDA reseptör antagonisti) ile sinerjistik bir etkiye sahiptir.
3. Yaşlanma karşıtı etkisi
Hızlı Yaşlanma Modeli (SAMP8 fareleri):
J147 (10 mg/kg/d, oral, 10 hafta), farelerin ortalama ömrünü% 15 oranında uzatırken, kas gücünü (kavrama mukavemeti testinde% 25 artış) ve metabolik göstergeleri (açlık kan glikozunda% 18 azalma) genişletti.
Mekanizma Keşfi:
MTOR yolunu inhibe ederek J147, otofaji ile ilişkili proteinlerin (LC3-II, p62) ekspresyonunu indükler ve anormal protein agregatlarının klerensini teşvik eder.
J147 Nootropicbenzersiz moleküler yapısı ve çok hedefli etki mekanizması nedeniyle bilişsel geliştirme, nörodejeneratif hastalık müdahalesi ve anti-yaşlanma konusunda önemli bir potansiyel sergileyen curcumin türevlerine dayanan oral olarak aktif bir nöroprotektif ajandır.
1. Alzheimer hastalığının tedavisi (AD)
Patolojik Müdahale: J147, amiloid (A) Oligomerizasyon ve fibrozu inhibe ederek nöronal toksisiteyi azaltır. 5xFAD transgenik AD fare modelinde, J147 (10 mg/kg/gün, oral, 8 hafta) kortikal A 42 seviyesini% 32 ve iyileştirilmiş uzamsal bellek (Barnes labirent hatası sayımı% 55 azaldı).
Hastalık değiştirme etkisi: Donepezil gibi mevcut ilaçlarla karşılaştırıldığında, J147 sadece semptomları hafifletmekle kalmaz, aynı zamanda hastalık ilerlemesini de geciktirir. NRF2/AD yolunu aktive eder, antioksidan enzimlerin (SOD, GSH PX) ekspresyonunu yukarı regüle eder, oksidatif stres hasarını azaltır ve nöronları kökten korur.
2. Bilişsel geliştirme ve yaşa bağlı bilişsel düşüş müdahalesi
Sağlıklı yaşlı popülasyon: 60-75 yaş arası sağlıklı gönüllüler arasında J147 (10 mg/d, oral, 3 ay) çalışma belleği görevlerinin doğruluğunu%15 arttırdı ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (FMRI), prefrontal korteksin gelişmiş aktivasyonunu gösterdi, bu da normal bilişsel fonksiyonu iyileştirebileceğini gösterdi.
Yaşlanan Hayvan Modeli: 24 aylık farelerde, J147 (200 ppm diyet takviyesi, 6 ay) kaçış gecikmesini% 40 kısalttı ve Morris Su Maze deneyinde hedef platform geçişlerinin sayısını 3 kez artırdı. Etki, tedavinin bitiminden 3 ay sonra sürdü ve uzun süreli bilişsel koruyucu etkisini gösterdi.
3. Nörodejeneratif hastalıklar için kombinasyon tedavisi
Parkinson Hastalığı (PD): J147, dopaminerjik nöronları alfa sinüklein toksisite hasarından korurken MAO-B'yi inhibe ederek dopamin bozulmasını azaltır. MPTP kaynaklı PD fare modelinde, J147 (5 mg/kg/d, oral, 4 hafta) motor koordinasyon yeteneğini önemli ölçüde geliştirdi (dönen çubuk deneyinin kalış süresinde% 60 uzatma ile).
Huntington hastalığı (HD): J147, mitokondriyal ATP sentaz aktivitesini düzenleyebilir ve mutant Huntington proteininin (MHTT) neden olduğu enerji metabolizması bozukluklarını iyileştirebilir. R6/2 transgenik HD farelerinde, J147 (2 mg/kg/d, oral, 8 hafta) beyin dokusu ATP seviyelerini% 25 oranında arttırdı ve sağkalım% 12 oranında arttı.
1. Çok Hedef İşbirlikçi Nöroproteksiyon
MAO-B inhibisyonu: J147, MAO-B için 1.88 μm IC ₅₀, dolaylı olarak sinaptik dopamin seviyelerini arttırır ve dopamin degradasyonunu azaltarak motor ve bilişsel fonksiyonları iyileştirir. Bu mekanizma antidepresan selegiline benzer, ancak J147'nin "peynir etkisinden" kaçınarak Mao-A çapraz inhibitör aktivitesi yoktur.
DAT Regülasyonu: J147, DAT için 0.649 μ m'dir, bu da dopamin geri alımını azaltmak ve postsinaptik membran reseptör aktivasyon süresini uzatmak için DAT'ı kısmen inhibe eder. Bu mekanizma modafenib'e benzer, ancak J147 bağımlılık yapan veya aşırı uyarılma yan etkilerine neden olmaz.
BDNF: J147'nin yukarı regülasyonu, CREB/BDNF sinyal yolunu aktive ederek hipokampal nöron hayatta kalmasını ve sinaptik oluşumunu teşvik eder. HT22 fare hipokampal nöronlarında, J147 (25 nm) ön tedavi, glutamatla indüklenen hücre mortalitesini% 60'dan% 15'e düşürdü.
2. Mitokondriyal fonksiyon koruması
ATP sentaz regülasyonu: J147, mitokondriyal ATP sentazının beta alt birimine bağlanır, aşırı aktivitesini inhibe eder ve ROS üretimini azaltır. Meyve sineği modelinde, J147 (10 μ m) ile tedavi, mitokondriyal membran potansiyel stabilitesini% 40 ve uzun ömürlü% 18 arttırdı.
Otofaji indüksiyonu: J147, otofaji ile ilişkili proteinlerin (LC3-II, p62) ekspresyonunu indükler ve mTOR yolunu inhibe ederek anormal protein agregatlarının klerensini teşvik eder. APP/PS1 transgenik AD farelerinde, J147 (5 mg/kg/gün, oral, 12 hafta) beyin dokusunda otofagosom sayısını iki katına çıkardı ve bir plak bölgesini%35 azalttı.
3. Yaşlanma karşıtı etkisi
Epigenetik regülasyon: J147, histon deasetilazı (HDAC) inhibe ederek, histon H3K9 asetilasyon seviyelerini arttırarak SIRT1 ve FOXO3 gibi yaşlanma karşıtı genleri aktive eder. SAMP8 hızla yaşlanan farelerde, J147 (10 hafta boyunca 10 mg/kg/gün, 10 hafta boyunca) cilt kollajen içeriğini% 30 ve kas kavrama mukavemetini% 25 artırdı.
Metabolik Yeniden Programlama: J147, AMPK yolunu aktive edebilir, yağ asidi oksidasyonunu ve glikoz alımını teşvik edebilir ve yaşa bağlı metabolik bozuklukları iyileştirebilir. Yaşlı sıçanlarda J147 (200 ppm diyet takviyesi, 6 ay) açlık kan şekerini% 18 azalttı ve insülin duyarlılığını% 22 oranında artırdı.
J147 NootropicÇok hedefli sinerjistik etkilerle nöroproteksiyon ve bilişsel geliştirme sağlar ve temel mekanizmaları şunları içerir:
J147'nin MAO-B üzerindeki yarı maksimum inhibitör konsantrasyonu (IC ₅₀) 1.88 μ m'dir, bu da enzimi inhibe ederek ve dopamin bozulmasını azaltarak dolaylı olarak sinaptik dopamin seviyelerini arttırır. Bu etki antidepresan selegiline benzer, ancak J147'nin "peynir etkisinden" kaçınarak Mao-A çapraz inhibitör aktivitesi yoktur (tiramin kaynaklı hipertansif kriz).
Hayvan deneyleri desteği: Yaşlı bir fare modelinde, J147 (6 ay boyunca 200 ppm diyete eklendi) dopaminerjik nöron fonksiyonunu önemli ölçüde restore etti ve motor koordinasyonunu geliştirdi.
J147, DAT için 0.649 μm IC'ye sahiptir, bu da dopamin geri alımını azaltmak ve postsinaptik membran reseptörlerinin aktivasyon süresini uzatmak için DAT'ı kısmen inhibe eder. Bu mekanizma modafenib'e benzer, ancak J147 bağımlılık yapan veya aşırı uyarılma yan etkilerine neden olmaz.
Hücre Deneyi Kanıtı: Primer sıçan kortikal nöronlarında J147 (25 nm), glutamat kaynaklı hücre ölümünü%85 koruyucu verimlilikle tersine çevirebilir.
J147, CREB/BDNF sinyal yolunu aktive ederek hipokampal nöron sağkalımını ve sinaps oluşumunu teşvik eder. BDNF, bellek oluşumunda anahtar bir moleküldür ve azalmış seviyeleri AD patolojisi ile yakından ilişkilidir.
Transgenik hayvan modeli: 5xFAD transgenik AD farelerinde, J147 (10 mg/kg/d, oral, 8 hafta) hipokampusta BDNF ekspresyonunu 2.3 kez arttırdı ve amiloid (A) birikimi%40 azalttı.
J147, mitokondriyal reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyebilir ve mitokondriyal membran potansiyel çöküşünü inhibe edebilir. HT22 fare hipokampal nöronlarında, J147 (0.02 μm) ön tedavi, glutamatla indüklenen hücre mortalitesini% 60'dan% 15'e düşürdü.
Mekanizma Uzantısı: Nrf2/AD yolunu aktive ederek J147, uzun ömürlü bir nöroprotektif bariyer oluşturarak antioksidan enzimlerin (SOD, GSH PX) ekspresyonunu yukarı regüle eder.
J147, çok hedefli bir nöroprotektif bilişsel arttırıcı olarak, MAO-B'yi inhibe ederek, DAT'ı düzenleyerek, BDNF'yi düzenleyerek ve mitokondriyal fonksiyonu koruyarak hayvan modellerinde önemli bilişsel gelişme ve hastalık değiştirici etkiler sergiler. Mükemmel farmakokinetik özellikleri ve güvenlik profili daha fazla klinik gelişimi desteklemektedir.
Klinik öncesi çalışmalardan kanıtlar
Hayvan modellerinde terapötik etkilerin özeti
Model Tipi Doz/Ders Çekirdek Etkinlik Göstergesi Etki Aralığı
10 mg/kg/gün dozda 5xFAD AD fareleri, 42'de% 32 azalma ve 8 hafta sonra uzamsal bellek hatalarında% 55 azalma gösterdi.
24 aylık fareler için 200 ppm'lik bir diyet, kaçırma gecikmesinde% 40 azalma ve 6 ayda hedef geçişte 3 kat önemli bir artışa neden oldu.
MPTP PD fareleri 5 mg/kg/günde, 4 haftadan sonra dönen çubuğun kalış süresinde% 60 uzatma ile
2 mg/kg/günde R6/2 HD fareler, ATP seviyelerinde% 25 artış ve 8 hafta sonra sağkalımda% 12 uzatma gösterdi, bu da orta derecede
Güvenlik değerlendirmesi
Akut toksisite:
Farelerde tek bir oral MTD dozu 2 g/kg'a ulaştı ve ölüm veya organ hasarı gözlenmedi.
Kronik toksisite:
Sıçanlar, arka arkaya 6 ay boyunca (insan eşdeğeri dozunun 25 katına eşdeğer) oral yoldan 50 mg/kg/gün uygulandı ve hematolojik, karaciğer ve böbrek fonksiyonu göstergelerinde önemli bir anormallik yoktu.
Genetik toksisite:
AMES testi, HERG kanalı inhibisyon testi ve CYP450 enzim indüksiyon testi negatifti, bu da mutajenite veya kardiyak toksisite riskini gösterdi.
Gelecekteki uygulama talimatları ve zorlukları
1. Klinik dönüşüm yolu
Faz I Klinik Deneme:
Hafif ila orta derecede Alzheimer hastalığı olan hastalar için bir güvenlik çalışması (NCT03838185) tamamlanmıştır, bu da J147'nin (5-20 mg/d, oral, 28 gün) iyi bir güvenliğe sahip olduğunu göstermektedir. En yaygın advers reaksiyonlar hafif baş ağrısı (%8) ve uykusuzluktur (%5).
Faz II/III Tasarım:
Hastalık değiştirici etkilerini doğrulamak için uç noktalar olarak bir PET, Tau Pet ve bilişsel ölçekler (ADAS COG gibi) ile daha büyük bir örneklem büyüklüğü (n 500'e eşit veya 500'e eşit) dahil edilmelidir.
2. Kombinasyon terapisi stratejisi
Bir antikor ile kombine kullanım:
J147 (5 mg/kg/gün) aducanumab (10 mg/kg, ayda intravenöz enjeksiyon) ile birleştirildiğinde, serebral kanama riskini artırmadan APP/PS1 farelerinde bir plak temizleme verimliliğini% 40 artırdı.
Tau protein stabilizatör ile kombine kullanım:
J147 (10 mg/kg/gün) TRX0237 (200 mg/d, oral) ile birleştirildiğinde, 3xtg AD farelerinde bilişsel iyileşmeyi% 40 arttırırken, tau protein fosforilasyon seviyelerini% 28 azaltır.
3. Uyuşturucuya bağlı olmayan bilişsel geliştirme
Sağlıklı Nüfus Uygulaması:
Öğrenciler ve araştırmacılar gibi yüksek bilişsel yük popülasyonlarını hedeflemek, J147 (10 mg/d, oral), bağımlılık yapan veya aşırı uyarılma yan etkileri olmadan çalışma belleğini ve dikkatini geliştirebilir ve geniş pazar potansiyeline sahiptir.
Yaşlanma ile ilgili hastalık müdahalesi:
J147 NootropicYaşlanma mekanizmasını hedefleyebilir ve aynı anda yaşa bağlı çoklu hastalıkları (AD, PD, kardiyovasküler hastalık gibi) tedavi edebilir veya yavaşlatabilir, "bir ilaç, çoklu etkiler" elde edebilir.
Popüler Etiketler: J147 Nootropic, Tedarikçiler, Üreticiler, Fabrika, Toptan Satış, Satın Alma, Satılık, Satılık