4-HidroksitamoksifenKimyasal olarak N - (4-hidroksifenil) -2-nitrofenilasilamid olarak bilinen yapay olarak sentezlenmiş, steroidal olmayan bir anti östrojen ilacıdır. Beyaz veya neredeyse beyaz kristal bir tozdur, neredeyse kokusuz ve kokusuzdur. Işığa, ısıya ve neme karşı dayanıklıdır ancak yüksek sıcaklık ve ışık koşullarında ayrışmaya neden olabilir. PKa değeri 6,6 olan asidiktir. İndirgenebilirliğe sahiptir ve hidrojen peroksit gibi oksidanlar tarafından oksitlenebilir. Meme kanserini tedavi etmek ve meme kanserinin tekrarını önlemek için yaygın olarak kullanılan, steroidal olmayan bir anti östrojen ilacıdır. Ayrıca endometriozis, rahim miyomları, yumurtalık kistleri gibi östrojene bağımlı hastalıkların yanı sıra polikistik over sendromu gibi jinekolojik hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır. Şirketimizin ürünlerinin yalnızca deneysel araştırma amaçlı kullanıldığını lütfen unutmayın.
|
|
|
|
Kimyasal Formül |
C26H29NO2 |
|
Tam Kütle |
387 |
|
Molekül Ağırlığı |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Element Analizi |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-hidroksitamoksifen, anti-tümör ilacı Tamoksifen'in ana aktif metabolitidir. Sadece seçici östrojen reseptör modülatörü (SERM) ailesinin çekirdek bir üyesi değil, aynı zamanda son yıllarda gen düzenleme alanında popüler bir "moleküler anahtar"dır. Görünüşte sıradan olan bu organik küçük molekül, olağanüstü çoklu-hedefli aktivitesi ve geniş uygulama senaryoları yelpazesiyle, tümör araştırmaları, gen düzenleme, nöroproteksiyon ve ilaç geliştirme gibi çok sayıda son teknoloji alanda öne çıkmıştır.
1. Anti tümör araştırması: Meme kanseri tedavisinin "altın standardı"
En temel ve iyi bilinen-kullanımı, meme kanseri araştırma ve tedavisindeki olağanüstü performansıdır.
1.1. Seçici östrojen reseptör antagonistleri
Güçlü bir seçici östrojen reseptör modülatörüdür (SERM). Hem östrojenik hem de antiöstrojenik etkiler sergileyerek östrojen reseptörlerine (ER) ve östrojenle ilgili reseptörlere (ERR) bağlanabilir. [³H] estradiolün östrojen reseptörlerine bağlanmasının inhibitör IC₅₀ değeri yalnızca 3,3 nM'dir ve 10 nM ve 100 nM konsantrasyonlarında [³H] estradiolün insan 8S östrojen reseptörlerine bağlanmasını önemli ölçüde inhibe edebilir.
Meme dokusunda östrojen antagonisti olarak görev yaparak östrojenin meme dokusu üzerindeki uyarıcı etkisini bloke eder, böylece mevcut kanser hücrelerinin büyümesini yavaşlatır veya durdurur ve yeni tümörlerin oluşumunu engeller.
1.2. İn vitro anti-tümör etkinliği
Çok sayıda in vitro çalışma, hem normal hem de kanserli meme hücresi büyümesinin engellendiğini doğruladı. Araştırmalar, in vitro öncüsü tamoksifen -'den daha yüksek etki gösterdiğini, östrojen reseptörlerine bağlanma afinitesinin estradiole benzer olduğunu ve etkisinin tamoksifeninkini çok aştığını göstermiştir.
1.3. İn vivo anti-tümör etkisi
Deri yoluyla salınan maddenin, farelerde deri altında büyüyen insan göğüs tümörleri üzerinde önemli anti-tümör etkilerine sahip olduğu gösterilmiştir. Sınırlı insan deneylerinde, transdermal ilaç dağıtımı, yalnızca minimum sistemik dağılımla lokal göğüs tümörlerinde yoğunlaştırılabilir. Bu özelliği onu meme kanserinin lokal tedavisi için ideal bir aday ilaç haline getiriyor.
1.4. Tamoksifenin yerini alma potansiyeli
Tamoksifenin endometrial kanser, derin ven trombozu, pulmoner emboli, karaciğer enzim seviyelerindeki değişiklikler ve göz toksisitesi (katarakt dahil) gibi bariz yan etkilerinin yanı sıra sıcak basması, vajinal sekresyonlar, depresyon, amenore ve mide bulantısı gibi yan etkileri olduğundan, birçok kanser araştırmacısı meme kanserini tedavi etmek için alternatif bir ilaç olarak 4-hidroksitamoksifen kullanılmasını önermektedir. Östrojeni kolaylıkla algılayan dokulara doku özgüllüğü gösteren, meme dokusunda östrojen antagonisti olarak tamoksifenin birçok eksikliğinin giderilmesi beklenmektedir.
2. Gen düzenleme devrimi: CRISPR/Cas9'un 'hassas anahtarı'
Bu, 4-hidroksitamoksifenin son yıllarda ortaya çıkan en heyecan verici kullanımıdır ve moleküler biyoloji alanında "oyun değiştirici" olarak kabul edilebilir.
2.1. Koşullu Cas9 proteinini etkinleştirin
Aktif olmayan Cas9 içeren peptid bağlantılarını aktive edebilir, böylece hedef dışı CRISPR aracılı gen düzenlemeyi azaltabilir. Mekanizma, 4-OHT'nin östrojen reseptör ligandı bağlama alanı (ERT2) ile kaynaşmış Cas9 proteinine bağlanması, Cas9'da konformasyonel bir değişikliğe neden olması ve onu aktif olmayan bir durumdan aktif bir duruma dönüştürmesidir.
2.2. Gen düzenleme özgüllüğünü önemli ölçüde iyileştirin
İnsan hücrelerinde, koşullu olarak aktif Cas9 tarafından değiştirilen hedef genom bölgelerinin özgüllüğü, vahşi-tip Cas9'unkinden 25 kat daha yüksektir. Bu keşif Nature Chemical Biology'de (IF: 12.154) yayınlandı ve ilk olarak Davis KM ve diğerleri tarafından rapor edildi. Bu, 4-hidroksitrifenilaminin eklenmesinin CRISPR/Cas9 sisteminin yalnızca ihtiyaç duyulduğunda çalışmasını sağlayabileceği, hedef dışı etkileri büyük ölçüde azaltabileceği ve gen terapisinin güvenliği için yeni bir garanti sağlayabileceği anlamına geliyor.
2.3. Uzay-zamansal kontrol edilebilir gen düzenleme
4-hidroksitrifenilaminin, ekleme veya elüsyon yoluyla Cas9'un aktivitesini kontrol etme yeteneği nedeniyle, araştırmacılar, düzenlemeyi başlatmak için belirli zaman noktalarında 4-OHT ekleyerek ve elüsyondan sonra düzenlemeyi durdurarak, gen düzenlemenin hassas uzay-zamansal düzenlemesini başarabilirler. Bu "tersine çevrilebilir anahtar" özelliği, onu temel araştırma ve gen terapisinde vazgeçilmez bir araç molekülü haline getiriyor.
3. Nöroproteksiyon: ilaç hasarına karşı 'nöral koruyucu'
Ayrıca sinir bilimi alanında da dikkate değer koruyucu etkiler göstermiştir.
3.1. Metamfetaminin neden olduğu dopamin nörotoksisitesini azaltın
Araştırmalar (6 μg/0,1 mL susam yağı/gün, deri altı enjeksiyon), sağlam ve eksize edilmiş C57BL/6J farelerinde metamfetamin (MA) tarafından indüklenen substantia nigra striatumdaki dopamin tüketimini etkili bir şekilde azaltabildiğini göstermiştir.
Hayvan deneylerinde, birbirini takip eden üç günlük enjeksiyondan sonra, farelerin striatumundaki dopamin içeriği önemli bir azalma olmaksızın korunmuştur.
3.2. Dopaminerjik nöronları koruyun
Striatumdaki bazal dopamin seviyelerini değiştirmez, bu da koruyucu etkisinin sadece dopamin seviyelerini arttırmaktan ziyade zarar verici uyaranlara yönelik olduğunu gösterir. Bu özellik, onu Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan araştırmalar için potansiyel olarak değerli kılmaktadır.
4. Sinyal yolu araştırması: çoklu-hedefli 'moleküler sondalar'
Çoklu-hedefli etkinliği nedeniyle, hücre sinyal yollarının incelenmesinde evrensel bir araç haline gelmiştir.
4.1. Östrojen reseptörü/ERR araştırması için altın standart
Östrojen reseptörü (ER) ve östrojenle ilgili reseptörün (ERR) sinyal yollarını incelemek için klasik bir araç molekülüdür. Östrojen reseptörlerine ve östrojenle ilgili reseptörlere bağlanarak östrojenik ve antiöstrojenik etkiler gösterir. Sinyal yolu araştırmalarında yaygın olarak aşağıdaki amaçlarla kullanılır:
ER pozitif meme kanseri hücrelerinin proliferasyon inhibisyonunun değerlendirilmesi
Östrojene bağımlı genlerin transkripsiyonel düzenlenmesi üzerine araştırma
Yeni SERM ilaçları için tarama
4.2. Protein kinaz C (PKC) inhibitörleri
Raporlara göre saflaştırılmış protein kinaz C (PKC), katalitik alanın oksidatif inaktivasyonuyla in vitro geri döndürülemez şekilde inhibe edilebilir. PKC, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve apoptoz için önemli bir düzenleyici faktördür ve onun inhibitör etkisi, 4-hidroksitamoksifenin anti-tümör mekanizmasına yeni bir boyut katar.
4.3. Lipid peroksidasyon inhibitörleri
4-hidroksitrifenilaminin lipid peroksidasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu antioksidan özelliği, onu nörodejeneratif hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar vb. dahil olmak üzere oksidatif stresle ilişkili hastalıkların araştırılmasında potansiyel olarak değerli kılmaktadır.
Sentez yöntemleri
Yöntem 1
Başlangıç malzemesi: o-nitrotoluen
O-nitrotoluen formaldehit, asetik anhidrit, fosfor triklorür vb. ile reaksiyona girerek 4-nitroftaloil klorür üretir.
C6H5HAYIR2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-HAYIR2+ HCl + CO2
Oluşan 4-nitroftaloil klorür ile etanol arasında esterleşme reaksiyonu gerçekleştirilerek 4-nitroftalik asit etil ester elde edilir.
HOOC-C6H4-4-HAYIR2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-HAYIR2OCH2CH3 + H2O
Etil 4-aminoftalatı elde etmek için hidrojen gazı ve bir katalizör kullanmak gibi etil 4-nitroftalatın indirgeme reaksiyonunu gerçekleştirin.
HOOC-C6H4-4-HAYIR2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
4-aminoftalik asit etil esteri, 4-hidroksiftalik asit etil esteri üretmek için asetik anhidrit, çinko klorür vb. ile reaksiyona sokun.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2AH
Etil 4-hidroksiftalatı dimetil sülfoksit, amonyak vb. ile reaksiyona sokarak 4-hidroksi-N-metilasetamid elde edin.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
4-hidroksi-N-metilasetamidi, 4 hidroksitamoksifen üretmek için sodyum hidroksit, su vb. ile reaksiyona sokun.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2Ç + (CH3)2SO + NH3
Yöntem 2
Başlangıç malzemesi: Naproksen asetat
Naproksen asetat, naproksen alkol üretmek için sodyum hidroksit, su vb. ile reaksiyona girer.
C19H19HAYIR5 + NaOH + H2O → C19H19HAYIR5 + NaOH
4-kloronaproksen üretmek için naprokseni hidrojen klorür gazı veya hidrojen klorür etanol çözeltisiyle reaksiyona sokun.
C19H19HAYIR5 + HC1 (g) → C19H19HAYIR5 + NaCl
4-hidroksinaproksen üretmek için 4-kloronaprokseni sodyum hidroksit, su vb. ile reaksiyona sokun.
C19H19HAYIR5 + NaOH + H2O → C19H19HAYIR5 + NaOH
4-hidroksinaproksen'i trietilamin, klorometan vb. ile reaksiyona sokarak elde edin.
C19H19HAYIR5 + Cl(CH2)2CN + N(C)2H5)3 → C19H19HAYIR5 + Cl(CH2)CN(C)2H5)3 + N(C2H5)3
Yukarıdaki yöntemlerin her ikisi de sentezlenebilir4-HidroksitamoksifenAncak her yöntemin kendine göre avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır. Yöntem 1'de daha fazla başlangıç malzemesi ve reaksiyon adımı kullanılır, ancak sentez işlemi sırasında daha az atık üretilir ve çevre dostudur; Yöntem 2'de daha az başlangıç malzemesi ve reaksiyon adımı kullanılır, ancak sentez süreci daha fazla atık üretir ve daha az çevre dostudur. Ayrıca iki yöntemin reaksiyon koşulları ve çalışma prosedürleri de farklıdır. Gerçek üretimde, gerçek duruma göre sentez için uygun yöntemler seçilebilir.
1960'lı yıllarda endokrin tedavisi alanı bir dönüşüm sürecinden geçiyordu. Östrojen reseptörlerinin (ER) keşfi ve karakterizasyonuyla birlikte bilim insanları, ER aktivitesini spesifik olarak düzenleyebilecek bileşikler aramaya başladı. Bu bağlamda, Imperial Chemical Industries'in (ICI) (daha sonra AstraZeneca'nın bir parçası) farmasötik bölümünden bilim adamları, beklenmedik bir şekilde Tamoksifen'in keşfine yol açan yeni bir doğum kontrol hapı geliştirme planını başlattılar.
1962'de ICI kimyacısı Dora Richardson, bir dizi tristiren türevinden biri olarak tamoksifeni (başlangıçta ICI-46474 olarak adlandırıldı) sentezledi. O zamanki araştırma ekibi farmakolog Arthur Walpole tarafından yönetiliyordu ve ilk hedefleri anti östrojenik aktiviteye sahip bir doğum kontrol hapı geliştirmekti. Bununla birlikte, hayvan deneylerinde tamoksifenin östrojen üzerinde inhibitör etkiler gösterdiği ancak aynı zamanda belirli dokularda östrojen benzeri aktivite de gösterdiği görüldü; bu, daha sonra seçici östrojen reseptör modülasyonu (SERM) olarak tanımlanan ikili bir özelliktir.
1967'de tamoksifen ileri evre meme kanserini tedavi etmek için ilk kez onaylandı ve meme kanseri için endokrin tedavisinde yeni bir çağın başlangıcı oldu. Ancak o zamanlar bilim camiası tamoksifenin etki mekanizması ve metabolik dönüşümü hakkında çok az şey biliyordu. Bu konunun-derinlemesine araştırılması, sonuçta 4-hidroksitamoksifenin keşfedilmesine ve karakterizasyonuna yol açtı. Tamoksifenin giderek yaygınlaşan klinik uygulamasıyla birlikte, bilim adamları onun vücuttaki metabolik kaderine dikkat etmeye başladı.
1970'lerin başında birçok araştırma grubu bağımsız olarak tamoksifenin hem insanlarda hem de hayvanlarda kapsamlı metabolik dönüşümünü rapor etti.
1972'de Fromson ve ark. Tamoksifenin insan vücudundaki metabolik yolunu ilk kez Xenobiyotika dergisinde sistematik olarak tanımladı ve ilacın yoğun karaciğer metabolizmasına maruz kaldığını ve birden fazla metabolit ürettiğini buldu. Ancak o dönemdeki analitik tekniklerdeki sınırlamalar nedeniyle bu ilk çalışmalar tüm metabolitlerin yapılarını tam olarak tanımlayamadı.
Bu atılım 1973 yılında, ICI bilim adamlarından oluşan ekibin biyokimyacı MJ tarafından yönetilmesiyle gerçekleşti. Farrow liderliğinde, o dönemde gelişmiş kromatografik ve kütle spektrometresi analiz yöntemleri kullanılarak tamoksifen ile tedavi edilen sıçan ve insan idrarından çeşitli hidroksillenmiş metabolitler izole edildi ve tanımlandı. Bunların arasında 4-hidroksilasyonlu metabolitler özellikle güçlü kromatografik pikler gösterdi ve bu durum araştırmacıların dikkatini çekti.
1975-1977, 4-hidroksitamoksifenin araştırılması için kritik bir dönemdi. ICI bilim insanları, 4-hidroksitamoksifen olarak kısaltılan 1-[4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil]-1-(4-hidroksifenil)-2-fenil-1-buten olarak bu önemli metabolitin kimyasal yapısını nihai olarak belirlemek için harici akademik kurumlarla işbirliği yaptı.
Bu dönemdeki kilometre taşı çalışmaları şunları içerir:
1975'te Jordan ve Prestwich, tamoksifen metabolitlerinin östrojen reseptörlerine bağlanma yeteneğini ilk kez in vitro deneylerde gösterdi.
1976'da Nicholson ve Goldman, nükleer manyetik rezonans teknolojisi yoluyla benzen halkasının 4. pozisyonundaki hidroksilin konumunu doğruladılar.
1977'de Fromson ve Pearson, 4-hidroksitamoksifenin niceliksel tespiti için yüksek-performanslı bir sıvı kromatografi yöntemi geliştirdiler.
4-hidroksitamoksifenin keşfi bize, tamoksifenin etki mekanizmasının moleküler düzeyde ilk gerçek anlayışını sağlamıştır, "dedi ünlü farmakolog V Craig Jordan bu keşif hakkında şu yorumu yaptı: "Bu sadece bir metabolit değil, aynı zamanda ER düzenleyici mekanizmanın kilidini açmanın da anahtarıdır"
Güncel Araştırmalar ve Gelecek Yönergeler
Direncin Üstesinden Gelmek:
Kombinasyon Tedavileri:
4-OHT'nin CDK4/6 inhibitörleri (örneğin palbociclib) veya PI3K inhibitörleri (örneğin alpelisib) ile eşleştirilmesi kazanılmış direncin üstesinden gelir.
Epigenetik Hedefler:
HDAC inhibitörleri (örneğin vorinostat), dirençli hücrelerde 4-OHT duyarlılığını eski haline getirir.
Yeni Formülasyonlar:
Nanopartikül Teslimatı:
Lipozomal 4-OHT, tümör birikimini artırır ve sistemik toksisiteyi azaltır.
Topikal Jel:
Afimoksifen jeli (%0,25) duktal karsinoma in situ'nun (DCIS) lokalize tedavisi için ümit vericidir.
Biyobelirteç Geliştirme:
Genomik İmzalar:
ER/ER oranları ve PI3K yolu mutasyonları 4-OHT yanıtını öngörür.
Sıvı Biyopsiler:
Dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA), tedavi sırasında direnç mutasyonlarını izler.
Klinik Denemeler:
Aşama III:
MONARCH-E denemesi, abemaciclib + 4-OHT'yi erken-evre ER+/HER2− meme kanserinde değerlendiriyor.
Aşama II:
NCT04567518, androjen yoksunluğu tedavisi alan prostat kanseri hastalarında jinekomasti için topikal 4-OHT'yi araştırıyor.
Referanslar
[1] Shuhua Faydalı Yüzey İşlem İttifakı Ağı 4-hidroksitrifenilamin [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Santa Cruz Biyoteknolojisi. (Z) -4-Hidroksitamoksifen Ürün Bilgisi [EB/OL]. (2026-04-14) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hidroksitamoksifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. 4-Hidroksitrifenilaminin (Z İzomeri) [EB/OL] MSDS'si ve Biyolojik Aktivitesi. (2025-08-22) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Bir sonraki kutsal yaratık 4-Hidroksitamoksifen (E/Z) ürün ayrıntıları [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. 4-hidroksitrifenilaminin (Z izomeri) [EB/OL] ayrıntılı MSDS'si. (9 Mayıs 2018) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB, ve diğerleri. Küçük molekül-gelişmiş genom düzenleme özelliğiyle Cas9 proteinini tetikledi-. Nat Chem Biol. 2015 Mayıs; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchembio.1753
[7] Aladdin 4-Hidroksitrifenilamin 68392-35-8 Ürün Bilgisi [EB/OL]. (2022-11-14) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Buluş patent başvurusu için spesifikasyonun yayınlanması Kimyasal olarak stabil 4-hidroksitrifenilamin bileşimi [P]. Yayın numarası: 200580009171.X. (2024-03-22)
[9] Jordan VC, ve diğerleri. Güçlü antiöstrojenik aktiviteye sahip tamoksifenin monohidroksillenmiş bir metaboliti. J Endocrinol. 1977 Kasım; 75(2):305-16.
[10] Buluş patent başvurusu için spesifikasyonun yayınlanması Kimyasal olarak stabil 4-hidroksitrifenilamin bileşimi [P]. Yayın numarası: 200580009171.X. (2024-03-22)
[11] Kuo YM, ve diğerleri. 4-Hidroksitamoksifen, sağlam ve gonadetomize edilmiş farelerde metamfetaminin- indüklediği nigrostriatal dopaminerjik toksisiteyi hafifletir. J Neurochem. 2003 Aralık; 87(6):1436-43.
SSS
Tamoksifen ve 4-hidroksitamoksifen arasındaki fark nedir?
4-Hidroksitamoksifen (4-OHT), östrojen reseptörlerine tamoksifenin kendisinden 25-100 kat daha yüksek afiniteye sahip güçlü, aktif bir tamoksifen metabolitidir. Tamoksifen ağızdan alınır ve karaciğer tarafından metabolize edilirken, 4-OHT genellikle daha düşük sistemik yan etkilerle lokal meme kanseri tedavisi sağlamak için topikal bir jel olarak incelenir.
4-hidroksitamoksifenin işlevi nedir?
4-hidroksitamoksifen (OHT), meme kanseri hücrelerinde antagonist olarak işlev gören ancak rahim ve kemikte östrojen-benzeri aktiviteler sergileyen birinci nesil bir SERM'dir. Östrojen-reseptörle ilişkili reseptörler (ERR) alfa, beta ve gama, nükleer reseptörlerin üst ailesinin yetim üyeleridir.
Popüler Etiketler: 4-hidroksitamoksifen cas 68047-06-3, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık