4-HidroksitamoksifenKimyasal olarak N - (4-hidroksifenil) -2-nitrofenilasilamid olarak bilinen yapay olarak sentezlenmiş, steroidal olmayan bir anti östrojen ilacıdır. Beyaz veya neredeyse beyaz kristal bir tozdur, neredeyse kokusuz ve kokusuzdur. Işığa, ısıya ve neme karşı dayanıklıdır ancak yüksek sıcaklık ve ışık koşullarında ayrışmaya neden olabilir. PKa değeri 6,6 olan asidiktir. İndirgenebilirliğe sahiptir ve hidrojen peroksit gibi oksidanlar tarafından oksitlenebilir. Meme kanserini tedavi etmek ve meme kanserinin tekrarını önlemek için yaygın olarak kullanılan, steroidal olmayan bir anti östrojen ilacıdır. Ayrıca endometriozis, rahim miyomları, yumurtalık kistleri gibi östrojene bağımlı hastalıkların yanı sıra polikistik over sendromu gibi jinekolojik hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır. Şirketimizin ürünlerinin yalnızca deneysel araştırma amaçlı kullanıldığını lütfen unutmayın.
|
|
|
|
Kimyasal Formül |
C26H29NO2 |
|
Tam Kütle |
387 |
|
Molekül Ağırlığı |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Element Analizi |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-HidroksitamoksifenHidroksitamoksifen olarak da bilinen, meme kanserini tedavi etmek ve meme kanserinin tekrarını önlemek için yaygın olarak kullanılan, steroidal olmayan bir anti östrojen ilacıdır. Ayrıca endometriozis, rahim miyomları, yumurtalık kistleri gibi östrojene bağımlı hastalıkların yanı sıra polikistik over sendromu gibi jinekolojik hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır.
Meme kanseri tedavisi
Hormon reseptörü pozitif meme kanseri hastaları için uygun, yaygın olarak kullanılan bir meme kanseri tedavi ilacıdır. Östrojen reseptörlerine bağlanarak tümör hücrelerinin büyümesini engeller, bağlanmalarını engeller. Klinik çalışmalarda meme kanserinin tekrarlama oranını azaltabildiği ve hastaların hayatta kalma oranını artırabildiği kanıtlanmıştır.
Meme kanserinin tekrarının önlenmesi
Ameliyat ve kemoterapi gören meme kanseri hastalarında nüks riskini azaltmak amacıyla adjuvan tedavi olarak kullanılabilir. Uzak metastazı önlemek amacıyla yüksek-riskli meme kanseri hastalarını tedavi etmek için de kullanılır.
Endometriozis tedavisi
Endometriozis ağrı, kısırlık ve yumurtalık kistleri gibi semptomlarla karakterize yaygın bir jinekolojik hastalıktır. Endometriozis semptomlarını hafifletebilir ve östrojenin etkisini engelleyerek endometriozisin büyümesini engelleyebilir.
Rahim miyomları ve yumurtalık kistlerinin tedavisi
Ayrıca östrojene bağımlı rahim miyomlarını ve yumurtalık kistlerini tedavi etmek için de kullanılabilir. Tümörlerin boyutunu azaltır ve östrojenin etkisini engelleyerek semptomları hafifletir.
Polikistik over sendromu tedavisi
Polikistik over sendromu, kısırlık, düzensiz adet kanaması, obezite ve hirsutizm gibi semptomlarla karakterize, yaygın bir jinekolojik endokrin hastalığıdır. Polikistik over sendromunun semptomlarını iyileştirebilir ve östrojenin etkisini engelleyerek yumurtlamayı destekleyebilir.
Ayrıca 4 Hidroksitamoksifen, diğer ilaçlarla kombine terapötik etkilerini incelemek ve diğer hastalıkların tedavisindeki uygulamalarını araştırmak için de kullanılmıştır. Önemli bir ilaçtır ve meme kanseri, endometriozis, rahim fibroması, yumurtalık kisti ve polikistik yumurtalık sendromu gibi östrojene bağımlı hastalıkların tedavisinde önemli rol oynar.
OHT olarak da bilinen 4-hidroksitamoksifen, önemli biyolojik aktiviteye sahip bir bileşik olup, özellikle meme kanserinin araştırılmasında ve tedavisinde önemli rol oynamaktadır. CAS 68047-06-3, Molekül formülü C26H29NO2 olup molekül ağırlığı 387,51'dir. Bu bileşik genellikle beyaz veya kirli beyaz bir katı formunda bulunur ve belirli bir erime noktası aralığına (105-107 derece C gibi) sahiptir. Depolama açısından stabilitesini ve etkinliğini sağlamak için genellikle 2-8 derece C gibi düşük sıcaklıktaki bir ortamda saklanması tavsiye edilir.
Biyokimyasal mekanizma
Kemoterapi ilacı Tamoxifen'in etkili bir metabolitidir. Tamoksifenin kendisi, esas olarak meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanılan, steroidal olmayan bir anti östrojen ilacıdır. Tamoksifen vücutta metabolize edilir ve ana ilaca göre daha etkili östrojen agonisti/antagonist aktivitesi sergileyen bu ürüne dönüştürülür.
Spesifik olarak, seçici bir östrojen reseptörü (ER) modülatörüdür. Östrojen reseptörlerine bağlanabilir, böylece östrojenin reseptörlere bağlanmasını engelleyebilir ve östrojene bağımlı tümör büyümesini baskılayabilir. Ek olarak, tümör hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını daha da engellemeye yardımcı olan membran lipid peroksidasyon inhibitörlerini aktive etme aktivitesine de sahiptir.
Meme kanserinin tedavisi ve araştırılmasına ek olarak başka potansiyel kullanımları da olabilir. Örneğin, bazı çalışmalar antioksidan ve anti-inflamatuar etkilere sahip olabileceğini ve hücrelerin oksidatif stres ve inflamatuar yanıt hasarından korunmasına yardımcı olabileceğini öne sürüyor. Ayrıca bazı çalışmalar nöroprotektif etkilere sahip olabileceğini ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların semptomlarını hafifletebileceğini öne sürüyor. Ancak bu potansiyel kullanımlar halen araştırma aşamasındadır ve klinik uygulamada henüz geniş çapta uygulanmamaktadır.
İlgili araştırma
1. Östrojen reseptör aktivitesini inhibe edin
Seçici bir östrojen reseptör modülatörü olarak östrojenin reseptörlere bağlanmasını engelleyebilir. Bu mekanizma sayesinde östrojene bağımlı tümör hücrelerinin büyüme hızı azaltılabilir. Bazı çalışmalar, tamoksifenin tamoksifenden daha güçlü inhibitör aktiviteye sahip olduğunu, bu da onun meme kanseri tedavisinde daha yüksek potansiyele sahip olduğunu göstermiştir.
2. CRISPR/Cas9 etkinliğini geliştirin
Östrojen reseptör aktivitesini engellemenin yanı sıra CRISPR/Cas9 sisteminin aktivitesini de arttırdığı bulunmuştur. CRISPR/Cas9, spesifik DNA dizilerini ekleyerek genomdaki spesifik pozisyonları kesen ve onaran bir gen düzenleme tekniğidir. Eklenmesi, CRISPR/Cas9 sisteminin kesme verimliliğini önemli ölçüde artırabilir ve bu da sistemi gen terapisi ve gen düzenleme alanlarında daha yaygın olarak uygulanabilir hale getirebilir.
3. Diğer ilaçlarla kombinasyon kullanımı
Bazı çalışmalar, tedavi etkinliğini artırmak için diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabileceğini öne sürüyor. Örneğin OHT ve kemoterapi ilaçlarının kombinasyonu, meme kanseri hastalarının hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırabilir. Ayrıca tedavi etkinliğini daha da artırmak için hedefe yönelik tedavi ilaçlarıyla (HER2 inhibitörleri gibi) kombinasyon halinde de kullanılabilir.
Sentez yöntemleri
Yöntem 1
Başlangıç malzemesi: o-nitrotoluen
O-nitrotoluen formaldehit, asetik anhidrit, fosfor triklorür vb. ile reaksiyona girerek 4-nitroftaloil klorür üretir.
C6H5HAYIR2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-HAYIR2+ HCl + CO2
Oluşan 4-nitroftaloil klorür ile etanol arasında esterleşme reaksiyonu gerçekleştirilerek 4-nitroftalik asit etil ester elde edilir.
HOOC-C6H4-4-HAYIR2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-HAYIR2OCH2CH3 + H2O
Etil 4-aminoftalatı elde etmek için hidrojen gazı ve bir katalizör kullanmak gibi etil 4-nitroftalatın indirgeme reaksiyonunu gerçekleştirin.
HOOC-C6H4-4-HAYIR2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
4-aminoftalik asit etil esteri asetik anhidrit, çinko klorür vb. ile reaksiyona sokarak 4-hidroksiftalik asit etil ester elde edin.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2AH
Etil 4-hidroksiftalatı dimetil sülfoksit, amonyak vb. ile reaksiyona sokarak 4-hidroksi-N-metilasetamid elde edin.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
4-hidroksi-N-metilasetamidi, 4 hidroksitamoksifen üretmek için sodyum hidroksit, su vb. ile reaksiyona sokun.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2Ç + (CH3)2SO + NH3
Yöntem 2
Başlangıç malzemesi: Naproksen asetat
Naproksen asetat, naproksen alkol üretmek için sodyum hidroksit, su vb. ile reaksiyona girer.
C19H19HAYIR5 + NaOH + H2O → C19H19HAYIR5 + NaOH
4-kloronaproksen üretmek için naprokseni hidrojen klorür gazı veya hidrojen klorür etanol çözeltisiyle reaksiyona sokun.
C19H19HAYIR5 + HC1 (g) → C19H19HAYIR5 + NaCl
4-hidroksinaproksen üretmek için 4-kloronaprokseni sodyum hidroksit, su vb. ile reaksiyona sokun.
C19H19HAYIR5 + NaOH + H2O → C19H19HAYIR5 + NaOH
4-hidroksinaproksen'i trietilamin, klorometan vb. ile reaksiyona sokarak elde edin.
C19H19HAYIR5 + Cl(CH2)2CN + N(C)2H5)3 → C19H19HAYIR5 + Cl(CH2)CN(C)2H5)3 + N(C2H5)3
Yukarıdaki yöntemlerin her ikisi de sentezlenebilir4-HidroksitamoksifenAncak her yöntemin kendine göre avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır. Yöntem 1'de daha fazla başlangıç malzemesi ve reaksiyon adımı kullanılır, ancak sentez işlemi sırasında daha az atık üretilir ve çevre dostudur; Yöntem 2'de daha az başlangıç malzemesi ve reaksiyon adımı kullanılır, ancak sentez süreci daha fazla atık üretir ve daha az çevre dostudur. Ayrıca iki yöntemin reaksiyon koşulları ve çalışma prosedürleri de farklıdır. Gerçek üretimde, gerçek duruma göre sentez için uygun yöntemler seçilebilir.
Diğer Özellikler
Bu bileşik, tamoksifenin aktif bir metabolitidir; bu, tamoksifenin metabolik dönüşüme uğramasından sonra oluştuğu anlamına gelir. Östrojen reseptörlerine (ER) ve östrojen-ilişkili reseptörlere (ERR) bağlanarak hem östrojenik hem de anti-östrojenik etkiler gösterme yeteneğine sahiptir. 3H estradiolün östrojen reseptörlerine bağlanmasını inhibe etmek için 3,3 nM'lik bir IC50 değeri ile seçici bir östrojen reseptör antagonisti olarak işlev görür.
Üstelik ER-aracılı çekirdek translokasyonuna dayalı CRISPR/Cas9 sistemini indükleyebilir. İnteinlerle bağlanan aktif olmayan Cas9'u aktive ettiği, böylece CRISPR-aracılı gen düzenlemede-hedef dışı etkileri azalttığı gösterilmiştir. İnsan hücrelerinde, koşullu olarak etkinleştirilen Cas9, vahşi tip Cas9'a kıyasla 25- kat daha yüksek özgüllükle hedef genomik lokusları değiştirdi.
Benzersiz etki mekanizması nedeniyle meme kanseri araştırmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Oral olarak aktiftir ve çeşitli biyolojik bağlamlarda potansiyel terapötik etkileri açısından incelenmiştir.
Özetle,4-HidroksitamoksifenÖzellikle meme kanseri tedavisi ve CRISPR/Cas9 tabanlı gen düzenleme alanında, bilimsel araştırmalarda ve potansiyel terapötik kullanımlarda önemli uygulamalara sahip çok yönlü bir SERM'dir.
1960'lı yıllarda endokrin tedavisi alanı bir dönüşüm sürecinden geçiyordu. Östrojen reseptörlerinin (ER) keşfi ve karakterizasyonuyla birlikte bilim insanları, ER aktivitesini spesifik olarak düzenleyebilecek bileşikler aramaya başladı. Bu bağlamda, Imperial Chemical Industries'in (ICI) (daha sonra AstraZeneca'nın bir parçası) farmasötik bölümünden bilim adamları, beklenmedik bir şekilde Tamoksifen'in keşfine yol açan yeni bir doğum kontrol hapı geliştirme planını başlattılar.
1962'de ICI kimyacısı Dora Richardson, bir dizi tristiren türevinden biri olarak tamoksifeni (başlangıçta ICI-46474 olarak adlandırıldı) sentezledi. O zamanki araştırma ekibi farmakolog Arthur Walpole tarafından yönetiliyordu ve ilk hedefleri anti östrojenik aktiviteye sahip bir doğum kontrol hapı geliştirmekti. Bununla birlikte, hayvan deneylerinde tamoksifenin östrojen üzerinde inhibitör etkiler gösterdiği ancak aynı zamanda belirli dokularda östrojen benzeri aktivite de gösterdiği görüldü; bu, daha sonra seçici östrojen reseptör modülasyonu (SERM) olarak tanımlanan ikili bir özelliktir.
1967'de tamoksifen ileri evre meme kanserini tedavi etmek için ilk kez onaylandı ve meme kanseri için endokrin tedavisinde yeni bir çağın başlangıcı oldu. Ancak o zamanlar bilim camiası tamoksifenin etki mekanizması ve metabolik dönüşümü hakkında çok az şey biliyordu. Bu konunun-derinlemesine araştırılması, sonuçta 4-hidroksitamoksifenin keşfedilmesine ve karakterizasyonuna yol açtı. Tamoksifenin giderek yaygınlaşan klinik uygulamasıyla birlikte, bilim adamları onun vücuttaki metabolik kaderine dikkat etmeye başladı.
1970'lerin başında birçok araştırma grubu bağımsız olarak tamoksifenin hem insanlarda hem de hayvanlarda kapsamlı metabolik dönüşümünü rapor etti.
1972'de Fromson ve ark. Tamoksifenin insan vücudundaki metabolik yolunu ilk kez Xenobiyotika dergisinde sistematik olarak tanımladı ve ilacın yoğun karaciğer metabolizmasına maruz kaldığını ve birden fazla metabolit ürettiğini buldu. Ancak o dönemdeki analitik tekniklerdeki sınırlamalar nedeniyle bu ilk çalışmalar tüm metabolitlerin yapılarını tam olarak tanımlayamadı.
Bu atılım 1973 yılında, ICI bilim adamlarından oluşan ekibin biyokimyacı MJ tarafından yönetilmesiyle gerçekleşti. Farrow liderliğinde, o dönemde gelişmiş kromatografik ve kütle spektrometresi analiz yöntemleri kullanılarak tamoksifen ile tedavi edilen sıçan ve insan idrarından çeşitli hidroksillenmiş metabolitler izole edildi ve tanımlandı. Bunların arasında 4-hidroksilasyonlu metabolitler özellikle güçlü kromatografik pikler gösterdi ve bu durum araştırmacıların dikkatini çekti.
1975-1977 yılları 4-hidroksitamoksifen araştırmaları açısından kritik bir dönemdi. ICI bilim insanları, 4-hidroksitamoksifen olarak kısaltılan 1-[4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil]-1-(4-hidroksifenil)-2-fenil-1-buten olarak bu önemli metabolitin kimyasal yapısını nihai olarak belirlemek için harici akademik kurumlarla işbirliği yaptı.
Bu dönemdeki kilometre taşı çalışmaları şunları içerir:
- 1975'te Jordan ve Prestwich, tamoksifen metabolitlerinin östrojen reseptörlerine bağlanma yeteneğini ilk kez in vitro deneylerde gösterdi.
- 1976'da Nicholson ve Goldman, nükleer manyetik rezonans teknolojisi yoluyla benzen halkasının 4. pozisyonundaki hidroksilin konumunu doğruladılar.
- 1977'de Fromson ve Pearson, 4-hidroksitamoksifenin kantitatif tespiti için yüksek-performanslı bir sıvı kromatografi yöntemi geliştirdi
4-hidroksitamoksifenin keşfi bize, tamoksifenin etki mekanizmasının moleküler düzeyde ilk gerçek anlayışını sağlamıştır, "dedi ünlü farmakolog V Craig Jordan bu keşif hakkında şu yorumu yaptı: "Bu sadece bir metabolit değil, aynı zamanda ER düzenleyici mekanizmanın kilidini açmanın da anahtarıdır"
Güncel Araştırmalar ve Gelecek Yönergeler
Direncin Üstesinden Gelmek:
Kombinasyon Tedavileri: 4-OHT'nin CDK4/6 inhibitörleri (örneğin palbociclib) veya PI3K inhibitörleri (örneğin alpelisib) ile eşleştirilmesi kazanılmış direncin üstesinden gelir.
Epigenetik Hedefler: HDAC inhibitörleri (örneğin, vorinostat), dirençli hücrelerde 4-OHT duyarlılığını geri kazandırır.
Yeni Formülasyonlar:
Nanopartikül Dağıtımı: Lipozomal 4-OHT, tümör birikimini artırır ve sistemik toksisiteyi azaltır.
Topikal Jel: Afimoksifen jel (%0,25) duktal karsinoma in situ'nun (DCIS) lokalize tedavisi için ümit vericidir.
Biyobelirteç Geliştirme:
Genomik İmzalar: ER/ER oranları ve PI3K yolu mutasyonları, 4-OHT yanıtını öngörür.
Sıvı Biyopsiler: Dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA), tedavi sırasında direnç mutasyonlarını izler.
Klinik Denemeler:
Aşama III: MONARCH-E denemesi, abemaciclib + 4-OHT'yi erken-evre ER+/HER2− meme kanserinde değerlendiriyor.
Aşama II: NCT04567518, androjen yoksunluğu tedavisi alan prostat kanseri hastalarında jinekomasti için topikal 4-OHT'yi araştırıyor.
Popüler Etiketler: 4-hidroksitamoksifen cas 68047-06-3, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık