Lotilaner Tozu

1. Üç boyunlu bir şişeye, her biri 700 mL metil tert-bütil eter içeren 140 g (1.0 mol) 2-asetil-4-metiltiyofen ve 277 g (1.0 mol) 2,2,2-trifloro-1-(3,4,5-triklorofenil) asetofenon ekleyin. Karıştırıp erittikten sonra 50 g trietilamin ekleyin ve reaksiyon solüsyonunu elde etmek için 50 derecede 2 saat reaksiyona sokun. Reaksiyon solüsyonunu 5 derecenin altına soğuttuktan sonra yavaş yavaş 50 g tionil klorür ekleyin ve 3 saat boyunca 40 dereceye kadar ısıtın. Soğuduktan sonra sırasıyla 200 mL doymuş sodyum bikarbonat çözeltisi ve 200 mL saf su ile ekstrakt yapın. Sulu fazı 100 mL metil tert bütil eter ile iki kez ekstrakte edin, organik fazlar birleştirin ve 200 mL saf su ile bir kez yıkayın. Susuz sodyum sülfatla kurutun, filtreleyin ve bir konsantre elde etmek için süzüntüyü azaltılmış basınç altında 50 derecede konsantre edin. Konsantre, %87,8 verimle 351 g ara madde I elde etmek üzere bir etanol/su (hacim oranı 1:1) çözeltisinden yeniden kristalleştirilir.

2. Bir reaksiyon şişesine 350 g ara madde I (0,876 mol) ve 1000 mL etanol ekleyin, çözünene kadar karıştırın, 5 derecenin altına soğutun, ardından 60,9 g hidroksilamin hidroklorür (0,876 mol) ekleyin, yavaşça 116 g ağırlıkça %30 sodyum hidroksit çözeltisi ekleyin ve 20 derecede 3 saat reaksiyona sokun; Daha sonra 1000 mL deiyonize su ekleyin, 2 saat karıştırın, süzün, filtre kekini deiyonize suyla yıkayın, ağırlıkta hiçbir değişiklik olmayana kadar kurulayın ve %86.2 verimle 313g ara madde II elde edin.

3. Bir reaksiyon şişesine 50 g (0,12 mol) ara madde II ve 100 mL LDMF ekleyin. Fosfor oksiklorürü (24.5, 0.16mol) damla damla 0 derecede ekleyin. Damla damla ekleme işlemi tamamlandıktan sonra 0 derecede 10 saat reaksiyona sokulur. Reaksiyon tamamlandıktan sonra, reaksiyon solüsyonunu 1000 mL buzlu suya dökün, 15 dakika bekletin, ardından 300 mL su ve 100 mL doymuş NaHC03 ile seyreltin ve 1 saat karıştırın; Daha sonra üç kez 50 mL etil asetatla ekstrakte edin, organik fazlar birleştirin, susuz sodyum sülfatla kurutun, filtreleyin ve bir konsantre elde etmek için toplam hacim yaklaşık 1/3 oranında azalıncaya kadar süzüntüyü azaltılmış basınç altında 50 derecede konsantre edin. Daha sonra, karıştırma koşulları altında, konsantreye damla damla 500 mL n-heksan ilave edildi ve katı çökelme kalmayana kadar kristalleşmesine izin verildi. Katı filtrelendi ve ağırlıkta hiçbir değişiklik kalmayana kadar kurutuldu; sonuçta %90.3 verimle 48g beyaz kristalli ara madde III elde edildi.

4. CuSO4 · 5H2O (1,25g, 5mmol), 2-amino-N - (2,2,2-trifloroetil) asetamid hidroklorür (19,3g, 0,1mol), trietilamin (20,2 g, 0,2mol), CaCO3 (11g, 0,11mol) ve 200mL asetonitril bir reaksiyon şişesine ilave edildi. Ara madde III (44.3g, 0.1mol) ve tert bütanol hidroperoksit (%70 sulu çözelti, 16mL, 0.11mol) nitrojen atmosferi altında ilave edildi. Reaksiyon, 20-30 derecede 6 saat karıştırıldı ve daha sonra konsantre bir çözelti elde etmek üzere azaltılmış basınç altında 50 derecede konsantre edildi. Konsantre edilmiş çözelti, n-heksan/etil asetat (hacim oranı 1:5) kullanılarak kristalleştirildi ve 55.7g elde edildi.lotilaner tozu%. 93.3 verimle, HPLC saflığı %99,90.