SR9011 sıvıRev-ERB agonist kategorisine ait bir araştırma bileşiğidir. Esas olarak biyolojik ritimlerin (biyolojik saatler) düzenlenmesi ile ilgili nükleer reseptörler rev-erba ve rev-erba üzerinde hareket eder. Temel fonksiyonu, bu reseptörleri aktive ederek metabolizma, iltihap ve sirkadiyen ritimler gibi fizyolojik süreçleri etkilemektir. Klinik öncesi çalışmalarda SR9011, enerji tüketimini teşvik etme, yağ oluşumunu inhibe etme ve metabolik bozuklukları (obezite ve diyabet gibi) iyileştirme potansiyelini gösterdi ve potansiyel olarak uyku süresini uzatabilir veya uyku döngülerini ayarlayabilir.
SR9011'in düşük oral biyoyararlanımı nedeniyle, sıvı formülasyonu laboratuvarda in vitro veya hayvan enjeksiyon çalışmaları için kullanılabilir, ancak henüz insan kullanımı için onaylanmamıştır. Etki mekanizması, çekirdek saat genlerinin (BMAL1 gibi) ekspresyonunun inhibe edilmesini, böylece aşağı akış metabolik yollarını düzenlemeyi içerir. Şu anda, bu bileşik hala araştırma aşamasındadır ve güvenliği, uzun vadeli etkileri ve çeviri uygulamalarının daha da doğrulanması gerekmektedir. Not: Tıbbi olmayan kullanım risk taşıyabilir ve araştırma etiği ve düzenlemelerine bağlı kalır.
|
|
|
SR9011 Toz COA
Sıvı preparatlarının teknik avantajları ve deneysel optimizasyonu
SR9011sıvı,Oldukça seçici bir Rev-ERB / agonist olarak, sinirbilim araştırmalarında ve metabolik hastalıkların müdahalesinde benzersiz bir değer gösterir. Sıvı formülasyonu (SR9011 sıvısı), geleneksel katı formülasyonların düşük çözünürlüğü ve sınırlı biyoyararlanımı gibi sorunları ele alarak teknoloji ile optimize edilmiştir ve laboratuvar araştırmaları için önemli bir araç haline gelmiştir. Aşağıdaki analiz, teknik avantajlar ve deneysel optimizasyon açısından gerçekleştirilmiştir.
Sıvı formülasyonların teknik avantajları
Yüksek çözünürlük ve hızlı emilim
Sıvı formülasyon, bir lipit taşıyıcı içindeki SR9011 moleküllerini kapsüllemek için nano kaplama teknolojisini kullanır ve su çözeltilerindeki çözünürlüğünü önemli ölçüde artırır. Örneğin, saf suda geleneksel katı formülasyonun çözünürlüğü sadece 0.1 mg/mL'dir, sıvı formülasyonu, polioksietilen ricinoleat gibi çözünürlükler eklenerek çözünürlüğü 5 mg/mL'nin üzerine çıkarır. Bu gelişme, ilacın bir moleküler veya partikül durumdaki gastrointestinal sistemde dağıtılmasını sağlar, emilim oranını hızlandırır ve biyoyararlanımı% 30 - 50}%, özellikle hızlı başlangıç gerektiren sinirbilim araştırmaları için uygundur.
Doz hassasiyeti ve stabilitesi
Sıvı formülasyonu,% 5 DMSO stabilizatör ile düşük sıcaklıklarda (4 derece) saklanır ve ilaç bozulmasını etkili bir şekilde inhibe eder. Deneysel veriler, -20 derece koşullarının altında, sıvı formülasyonunun raf ömrünün 6 aya kadar uzatılabileceğini, geleneksel katı formülasyonun sadece aynı koşullar altında 3 ay boyunca korunabileceğini göstermektedir. Ek olarak, bir döner piston pompası dağıtım sistemi yoluyla, hücre deneylerinin (0.1 - 10 μm konsantrasyon aralığı) ve hayvan modellerinin (10 - 100 mg/kg dozaj) çeşitli ihtiyaçlarını karşılayan hassas mikro dozlama (1 uL) elde edilebilir.
Çok yönlü uygulama uyarlanabilirliği
Sıvı formülasyon, oral uygulama, intraperitoneal enjeksiyon ve subkütan enjeksiyon gibi çeşitli uygulama yöntemlerini destekler. Örneğin, Alzheimer hastalığının fare modelinde, 100 mg/kg intraperitoneal enjeksiyonSR9011 sıvıMekansal bellek yeteneğini önemli ölçüde iyileştirirken, oral uygulama bağırsak emilimi yoluyla birinci geçiş etkisini atlar ve portal ven yoluyla doğrudan hedef organa ulaşır. Bu esneklik farklı deneysel senaryolar için teknik destek sağlar.
Deneysel optimizasyon stratejileri
Mobil faz ve kromatografik koşullar optimizasyonu seçimi
Sıvı kromatografi-kütle spektrometrisinde (LC-MS) tespitte, mobil fazın bileşimi SR9011 ve metabolitlerinin ayırma etkinliğini doğrudan etkiler. Deney, bir asetonitril-su (% 0.1 formik asit içeren) sistemi kullanılırken, asetonitril oranı azaldıkça SR9011'in tutma faktörü (K) önemli ölçüde arttığını göstermektedir. "Üç katlı kural" ı takiben, asetonitrildeki her% 10'luk azalma AK değeri yaklaşık üç kat artışla sonuçlanır. Gradyan elüsyonu (% 90 başlangıç asetonitril oranı, her 5 dakikada bir% 5 azalır) yoluyla, SR9011'in endojen etkileşen maddelerden taban çizgisi ayrılması elde edilebilir, 0.1 ng/mL kadar düşük bir tespit sınırı ile elde edilebilir.
Otomatik sıvı taşıma sistemlerinin uygulanması
Otomatik iş istasyonu (Minilab3000 gibi), ±%1 içinde SR9011 çözelti hazırlığının hatasını kontrol etmek için akıllı pipetleme modülleri kullanır. Örneğin, 96 oyuklu plakaların yüksek verimli taramasında, sistem, geleneksel manuel işlemlerden 10 kat daha verimli olan 288'e kadar tek bir işleme numunesi hacmi ile ilaç seyreltme, numune dağıtım ve etiketleme işlemlerini otomatik olarak tamamlayabilir. Ek olarak, temassız pipetleme teknolojisi (ultrasonik damlacık üretimi gibi), tek hücreli ilaç müdahale çalışmaları için uygun olan nanolitre (NL) hacim kontrolü sağlayabilir.
Kararlılık geliştirme ve formülasyon modifikasyonu
Süspansiyon sedimantasyonu problemini ele almak için, parçacık yarıçapını nanometre ölçeğine indirmek (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
Çok Omik Analiz Desteği Entegrasyonu
Sıvı formülasyon, karmaşık biyolojik numunelerde (beyin dokusu homojenatları gibi) SR9011'in izlemesini sağlamak için çevrimiçi gazetleme makineleri ve elektro-mizahtif dedektörler (CAD) gibi gelişmiş ekipmanlarla birleştirilir. Örneğin, Parkinson hastalığı modelinde, LC-HRMS tekniği, SR9011'i ve metabolit SR9011-glukuronid'i aynı anda tespit etmek için kullanıldı. Transkriptomik analizi ile birleştirildiğinde, otofaji -lisozom yolunu aktive ederek -synucleinin bozulmasını desteklediği moleküler mekanizma ortaya çıktı.
Çekirdek kimyasal özellikler ve moleküler tasarım
Temel bileşeniSR9011 sıvıbir rev-erb / agonisttir. Kimyasal adı 3-((4-klorobenzil) ((5-nitrotiofen-2-il) metil) amino) -n-pentilpirrolidin-1-karboksamiddir. Moleküler formül, tam moleküler ağırlık 479.04 g/mol ile C₂₃h₃₁cln₄o₃s'tir. Bu molekül, Rev-ERB hedef genlerinin (BMal1, Clock gibi) transkripsiyonunu inhibe etmek için nükleer reseptör baskılayıcı faktörleri (NCOR gibi) ve histon deasetilaz 3'ü (HDAC3) alarak biyolojik saatin hassas düzenlemesini elde eder, böylece düzenleyici etkisini uygular. Fiziksel özellikleri aşağıdaki gibidir:
Çözünürlük:DMSO'daki çözünürlük 47.9 mg/ml'ye eşit veya eşittir, etanolde 59.7 mg/ml'ye eşit veya eşittir, ancak suda zayıf çözünür (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
İstikrar:Tozlu hammaddeler 3 yıl boyunca -20 derecede stabil bir şekilde saklanabilirken, sıvı formülasyonu bir stabilizatör olarak% 5 DMSO eklenmesini ve geçerlilik süresini 6 aya uzatmak için -20 derecede saklanmasını gerektirir.
Sıvı formülasyonlarının temel üretim süreçleri
Solvent Sistemi Optimizasyonu
Suda çözünmeyen SR9011 için üretici, DMSO ve etanolün karışık bir çözücü sistemi benimser. DMSO, güçlü bir polar çözücü olarak, moleküller arasındaki hidrojen bağlarını etkili bir şekilde kırabilirken, etanol daha da çözeltinin polaritesini azaltarak çözülmeyi teşvik eder. Deneysel veriler, bu sistemin ilacın çözünürlüğünü 96 mg/ml (DMSO) ve 96 mg/ml'ye (etanol) artırabileceğini ve yüksek konsantrasyon formülasyonlarının gereksinimlerini karşılayabileceğini göstermektedir.
Nanoparçacık kaplama teknolojisi
Biyoyararlanımı artırmak için, bazı üreticiler lipit nanoparçacıkları (LNP) kaplama teknolojisini tanıtmaktadır. Yüksek basınçlı homojenleştirme yöntemi kullanılarak, SR9011 molekülleri, <100 nm'lik bir parçacık boyutuna sahip nanopartiküller oluşturmak için bir fosfolipid iki tabakası içinde kapsüllenir. Bu teknoloji, gastrointestinal sistemdeki ilacın emme oranını 2 kez artırabilirken, birinci geçiş etkisini azalabilir.
Düşük sıcaklıkta depolama ve ambalaj
Sıvı formülasyonlar düşük sıcaklıkta doldurma işlemini benimser. Çözelti, ışığa maruz kalmayı ve oksidasyon bozulmasını önlemek için azot koruması altında kahverengi cam şişelere doldurulur. Ambalaj işlemi sırasında sıcaklık kesinlikle 4 derecenin altında kontrol edilir ve hassas doldurma, bir döner piston pompası (1 μL) yoluyla elde edilir ve doz kıvamını sağlar.
Kalite Kontrol ve Test Standartları
Saflık doğrulama
Saflık, sabit faz olarak C18 ters fazlı kolon (4.6 x 250 mm, 5 uM) ile yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) kullanılarak test edilir, asetonitril-su (% 0.1 formik asit içeren), mobil faz olarak 1.0 mL/dk akış hızında. Algılama dalga boyu 254 nm olarak ayarlanır. SR9011'in tutma süresi yaklaşık 8.2 dakikadır ve saflığın% 99'dan büyük veya daha büyük olması gerekir (HPLC alanı normalizasyon yöntemi).
Safsızlık kontrolü
Potansiyel safsızlıklar, reaksiyona girmemiş ara maddeler (örn. 4-klorobenzilamin) veya degradasyon ürünleri (örn. SR9011-glukuronid) gibi sıvı kromatografi kütlesi-kütle spektrometrisi (LC-MS) ile tespit edilir. ICH yönergelerine göre, tek bir safsızlığın içeriği%0,1'e eşit veya eşit olmalı ve toplam safsızlıklar%0,5'ten daha az veya eşit olmalıdır.
Kararlılık testi
Hızlandırılmış stabilite testi (40 derece /% 75 RH), sıvı formülasyonunun içeriğinin 6 ay içinde <% 2 azaldığını ve USP standartlarını karşıladığını göstermektedir. Uzun süreli stabilite testi (-20 derece) geçerlilik süresinin 4 yıla kadar uzatılabileceğini doğrular.
Uygulama senaryoları ve doz optimizasyonu
Biyolojik Saat Araştırması
Sabit bir karanlık ortamda, 100 mg/kg intraperitoneal enjeksiyondan sonraSR9011 sıvıFarelere göre, koşu tekerlek davranışı, 56 mg/kg'lık ED₅₀ değeri ile doza bağlı bir azalma gösterir. Bu veriler, biyolojik saatlerle (uyku fazı gecikme sendromu gibi) ilgili hastalıkları incelemek için kesin bir kontrol yöntemi sağlar.
Nörodejeneratif hastalık modeli
APP/PS1 transgenik farelerde, SR9011 sıvısının oral uygulaması (8 hafta boyunca 50 mg/kg/gün) hipokampustaki bir plak alanı önemli ölçüde azaltabilir ve çözünür 42 seviyesini düşürebilir. Mekanizma, Rev-ERB aktivasyonundan sonra BACE1 ekspresyonunun inhibisyonunu içerir, böylece A üretim yolunu bloke eder.
Metabolik hastalık müdahalesi
Obez fare modellerinde, SR9011 sıvısı, lipit metabolizması bozukluklarını iyileştirmek için Rev-ERB hedef genlerini (SREBF1, CYP7A1 gibi) düzenler. Veriler, tedavi grubundaki farelerin ağırlığının%15 azaldığını ve açlık kan şekeri seviyelerinin%30 düştüğünü göstermektedir.
Popüler Etiketler: SR9011 Sıvı, Tedarikçiler, Üreticiler, Fabrika, Toptan Satış, Satın Alma, Fiyat, Toplu, Satılık