Enklomifen sitrat tozuKlomifen sitrat olarak da bilinen organik bir bileşiktir, CAS 7599-79-3, Kimyasal formülü C32H36ClNO8'dir. Acı tadı olan beyaz ila kirli beyaz katı toz. Susuz kristal formunun, termal stabilite testinde 218 ± 3 derece C'lik bir ayrışma başlangıç sıcaklığına sahip olduğu (diferansiyel tarama kalorimetresi ile belirlenmiştir) ve sıcaklık kontrolü altında işlenmesi gerektiği gösterilmiştir. Etanol, kloroform, triklorometan ve suda az çözünür, eterde çözünmez. Fosfat tampon çözeltisindeki (pH 7,4) çözünürlük yalnızca 0,12 mg/mL iken 0,1 N hidroklorik asitte (pH 1,2) çözünürlük 52,3 mg/mL'ye yükselir, bu da çözünürlüğünün pH'a önemli ölçüde bağımlı olduğunu gösterir. Esas olarak anti östrojen ilacı olarak kullanılan bu ilaç, fonksiyonel rahim kanaması, polikistik over sendromu, adet bozuklukları ve ilaca bağlı amenore gibi jinekolojik hastalıkların tedavisinde kullanılır.
Ürünümüz
Enklomifen Sitrat COA
Enklomifen sitrat tozuaktif bileşeni klomifenin E-izomeri (trans yapısı) olan seçici bir östrojen reseptör modülatörüdür (SERM). Saf östrojen antagonisti etkisi vardır ve erkek hipogonadizminin tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Sentezinin stereo seçiciliği, saflık kontrolünü ve endüstriyel fizibiliteyi hesaba katması gerekir. Aşağıda üç boyuttan ayrıntılı bir analiz sağlanmaktadır: klasik çok-adımlı sentez yöntemi, tek solvent optimizasyon süreci ve kristal morfolojisi kontrol teknolojisi.
Klasik çok-adımlı sentez yöntemi: Horner Wadsworth Emmons reaksiyonuna dayalı stereoselektif yol
1. Reaksiyon mekanizması ve ara sistem hazırlığı
Klasik sentetik yol, 4-hidroksiasetofenon ve N - (2-kloroetil) - dietilamin ile başlar ve hedef molekülü iki temel reaksiyon yoluyla oluşturur:
Adım 1: Fenol Eter Ara Ürünlerinin Sentezi
4-Hidroksiasetofenon, 4-(2-dietilaminoetoksi)asetofenonu üretmek için alkalin koşullar altında (K2CO3/DMF gibi) N-(2-kloroetil) - dietilamin ile nükleofilik ikame reaksiyonuna girer. Yaklaşık %85'lik bir verimle yan ürünlerin oluşumunu önlemek için reaksiyonun 60-80 derecelik bir sıcaklıkta kontrol edilmesi gerekir.
Adım 2: Horner Wadsworth Emmons'un (HWE) reaksiyonu
Fenolik eter ara maddeleri ve dimetil klorür (benzil) fosfonat, fosforil karbanyonları oluşturmak için THF içerisinde NaH aracılığıyla protondan arındırılır; bunlar daha sonra E-olefin yapıları oluşturmak üzere aldehit grupları ile stereoselektif eklemeye tabi tutulur. Z-izomerinin oluşumunu baskılamak için reaksiyonun -78 derecelik düşük bir sıcaklıkta gerçekleştirilmesi gerekir ve E-izomerinin son oranı %95'in üzerine çıkabilir. İşlem sonrası kolon kromatografisi ile toplam verim yaklaşık %60-65 olacak şekilde ayrılır.
2. Proses optimizasyonu ve safsızlık kontrolü
Çözücü seçimi:
THF, proton olmayan polar bir çözücü olarak, reaktanları etkili bir şekilde çözebilir ve karbon negatif iyon ara maddelerini stabilize edebilir. Dioksan gibi alternatif çözücüler reaksiyon hızında %30'luk bir azalmaya yol açabilir.
Stereoskopik kontrol mekanizması:
Fosforil reaktifinin hacim etkisi, karbon anyonunun bir trans konformasyonunda aldehit grubuna saldırmasını teşvik eder ve E-izomer yapısı, ¹ H NMR aracılığıyla çift bağ birleştirme sabitinin (J=15-16 Hz) izlenmesiyle doğrulanır.
Safsızlık kaynağı:
Z-izomeri (zuklomifen) ana safsızlıktır ve içeriğinin belirli bir seviyede kontrol edilmesi gerekir.<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Ürünlerimiz
Tek solvent optimizasyon süreci: diklorometan sisteminde verimli sentez
1. Teknolojik yenilik noktaları
Klasik yöntemin karmaşık çözücü sistemi ve can sıkıcı -sonrası işleme sorunlarına yanıt olarak, tek çözücü yöntemi, "tek kapta" bir sentez elde etmek için reaksiyon ortamı olarak diklorometan (DCM) kullanır:
Reaksiyon koşulları:
4-hidroksiasetofenon, fosforil reaktifi ve NaH'yi DCM'de karıştırın, -40 derecede 12 saat reaksiyona sokun, yerinde karbon negatif iyonları üretin ve bunları doğrudan ekleyerek ara ayırma adımını ortadan kaldırın.
Verim iyileştirmesi:
Tek solventli yöntem, toplam verimi klasik yönteme göre 10-15 puan daha yüksek olan %70-75'e çıkarırken, solvent kullanımını da %40 oranında azaltıyor.
Saflık kontrolü:
Reaksiyon sıcaklığının kontrol edilmesiyle (-klasik yöntemin 40 derecesine karşı -78 derece), Z-izomer içeriği şu sıcaklıkta stabilize edilebilir:<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Endüstriyel uyarlanabilirlik
Ekipman gereksinimleri:
DCM sistemi, patlamaya- dayanıklı bir reaktörün kullanılmasını gerektirir ve düşük-sıcaklıkta dolaşan bir soğutma sistemiyle donatılmıştır. Başlangıç yatırımı klasik rotaya göre %15 daha yüksektir, ancak uzun vadeli-işletme maliyeti %20 oranında azalır.
Çevresel avantajlar:
DCM geri kazanım oranı %90'a ulaşabilir ve yeşil kimya ilkelerine uygun olarak THF sistemine kıyasla atık sıvı emisyonlarını önemli ölçüde azaltır (%75 geri kazanım oranı).
Vaka doğrulaması:
Bir ilaç şirketi, enklomifen sitrat üretmek için tek bir solvent yöntemi kullandı; tek parti verimi 50 kg'dan 80 kg'a çıktı ve HPLC saflığı %99,5'in üzerinde sabit kaldı.
Kristal morfolojisi kontrol teknolojisi: iğne şeklindeki kristaller ve proses kararlılığı
1. Kristal morfolojisinin formülasyonlar üzerindeki etkisi
Enklomifen sitratın çeşitli kristal formları vardır; bunların arasında İğne şeklindeki Kristal, kapsül doldurmaya uygun, daha iyi akışkanlığa ve sıkıştırılabilirliğe sahiptir:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 derece), ek akış yardımcılarının eklenmesini gerektirir.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 elde edilebilir ve durma açısı 35 derecenin altına düşürülebilir, böylece kapsül doldurma gereklilikleri doğrudan karşılanır.
2. Proses kontrolünün kilit noktaları
Çözücü taraması: Etil asetat/su sistemi, aseton/su sistemine göre iğne şeklinde kristaller oluşturmaya daha yatkındır ve kristalleşme süresi %50 oranında azalır (24 saatten 12 saate).
Sıcaklık gradyan kontrolü: Kristal bozulmasına neden olan yerel aşırı soğutmayı önlemek için programlanmış soğutma yöntemini (25 dereceden 5 dereceye kadar) benimsemek.
Stabilite doğrulaması: İğne şeklindeki kristallerin tip I amorf tipte olduğunu doğrulamak için diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) kullanıldı ve hızlandırılmış stabilite testinde (40 derece /%75 RH) 6 ay içinde hiçbir kristal dönüşümü meydana gelmedi.
Kalite Kontrol ve Standartlar
1. Kritik Kalite Niteliği (CQA)
Saflık:
HPLC tespiti, enklomifen içeriğinin %99'dan büyük veya buna eşit olduğunu ve Z-izomerinin %1'den küçük veya eşit olduğunu gösterir.
Kristal formu:
X-ışını kırınımı (XRD), Tip I'de kristal formun olmadığını doğrular.
Artık çözücü:
Diklorometan kalıntısının GC tespiti 600 ppm'den az veya ona eşit (ICH Q3C standardı).
2. Analiz yöntemleri
HPLC koşulları:
C18 kolonu (4,6 × 150 mm, 5 μ m), asetonitril/su mobil fazı (60:40), 254 nm algılama dalga boyu.
XRD parametreleri:
Cu K radyasyonu, tarama aralığı 5 derece -40 derece (2 θ), adım boyutu 0,02 derece.
Enklomifen sitrat tozuSeçici bir östrojen reseptör modülatörü (SERM) olarak, öncelikle ışığa duyarlılık, redoks özellikleri, termal ayrışma davranışı ve pH'a bağlı çözünürlük açısından kimyasal reaktivite sergiler.
Moleküldeki tristiren birimi (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) konjuge bir π - elektron sistemine sahiptir ve ultraviyole ışık altında fotoizomerizasyona eğilimlidir (250-400 nm) ışınlama. Deneyler, E-izomerinin 365 nm ışık altında kısmen Z-izomerine (zuklomifen) dönüşebildiğini ve bunun aktivitede bir azalmaya yol açtığını göstermiştir. Bu fotokimyasal reaksiyon ışıktan sıkı bir şekilde korunmayı gerektirir. Endüstriyel üretimde, fotodegradasyon ürünlerinin (fenolik türevler gibi) oluşumunu önlemek için ambalajlama için amber cam şişeler kullanılmalı ve 4 derecede karanlık bir ortamda saklanmalıdır.
Moleküldeki üçüncül amin yapısı (- N (CH2CH3) 2), ona redoks aktivitesi kazandırır. Hidrojen peroksit ve potasyum permanganat gibi güçlü oksidanların varlığında üçüncül aminler, serbest radikal ara ürünler oluşturmak için elektron transferi eşliğinde nitrojen oksitlere (R3N → O) oksitlenebilir. Örneğin, pH'ı 7,4 olan bir fosfat tampon çözeltisinde, 0,1 mM'nin 10 mM H2O2 ile reaksiyona sokulmasıyla 30 dakika içinde %15'lik bir nitrojen oksit verimi elde edilebilir. Bu oksidasyon reaksiyonu ilacın inaktivasyonuna yol açabilir ve bunu stabilize etmek için formülasyona antioksidanların (C vitamini gibi) eklenmesi gerekir.
Diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC) ölçümüyle, enklomifen sitratın susuz kristal formu 218 ± 3 derecede ayrışmaya başlar ve CO, CO2 ve NO gibi toksik gazlar açığa çıkar. Ayrıştırma süreci iki aşamaya ayrılır:
Birinci dereceden ayrışma (218-250 derece): Sitratın kısmi dekarboksilasyonu, ara enklomifen serbest radikallerini üretir.
Secondary decomposition (>250 derece): Stirenin yapısı kırılarak fenol ve klorobenzen gibi küçük molekül parçaları oluşur.
Endüstriyel kurutma, termal ayrışmayı önlemek için 80 dereceye eşit veya daha düşük bir sıcaklık kontrolü gerektirir. Hızlandırılmış stabilite testi (40 derece /%75 bağıl nem) saflıkta %20'lik bir azalma gösterdi<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Çözünürlük pH ile önemli ölçüde değişir:
Asidik koşullar (pH 1,2, 0,1 N HCl): sitrat iyonlarının (C6H ₅ O ₇³ ⁻) H3C6H ₅ O ₇ oluşturmak üzere protonasyonu nedeniyle çözünürlük 52,3 mg/mL'ye ulaşır ve enklomifen ile iyonik bağı zayıflatır.
Nötr koşullar (pH 7,4, fosfat tampon çözeltisi): Sitrat iyonlarının deprotonasyonu iyon etkileşimlerini arttırdığından çözünürlük yalnızca 0,12 mg/mL'dir.
Bu pH bağımlılığı, %80'lik bir biyoyararlanım ile gastrik asit ortamında hızlı salınmaya yol açarken, bağırsak emilimi sınırlıdır. Emilim alanını optimize etmek için formülasyonda enterik kaplama teknolojisi kullanılmalıdır.
E-izomeri, sterik engelleme etkisi yoluyla konformasyonel stabiliteyi korur. Tristiren ünitesinde klor atomu (Cl), bitişik benzen halkasıyla van der Waals kuvvetleri oluşturarak Z-izomerizasyonunu engeller. X-ışını kristalografisi, E-izomerinin dihedral açısının (C-C{=C{-C) 165 derece, düzlemsel bir konfigürasyona yakın olduğunu, Z-izomerinin ise 35 derece olduğunu gösterir. Bu üç-boyutlu sertlik, 10 saate kadar yarı ömrüyle kanda izomerizasyona daha az yatkın olmasını sağlar.
Enklomifen sitrat molekülündeki karboksilik asit grupları (- COOH) ve üçüncül aminler, iki değerlikli metal iyonları (Ca ² ⁺, Mg ² ⁺ gibi) ile şelatlar oluşturabilir. Simüle edilmiş vücut sıvılarında (1,5 mM Ca² ⁺ içeren), çözünürlüğü %40 azalır, bu da ilacın emilimini etkileyebilir. Formülasyonda kalsiyum/magnezyum içeren dolgu maddeleri kullanmaktan kaçının ve mikrokristalin selüloz gibi nötr yardımcı maddelere geçin.
Işık stabilizasyonu: UV emici olarak %0,1 titanyum dioksit (TiO2) eklenmesi, fotodegradasyonun yarı ömrünü-2 saatten 24 saate uzatır.
Oksidasyon koruması: Nitrojen oksit oluşumunu %90 azaltmak için kapsül formülüne %0,05 propil galat (PG) ekleyin.
PH ayarı: Çözünürlüğü ve stabiliteyi dengelemek için sitrik asit sodyum dihidrojen fosfat tampon sistemi (pH 4,5) kullanılır.
Kimyasal reaktivitesienklomifen sitrat tozumoleküler yapısına göre belirlenir ve ışıktan kaçınmak, sıcaklığı kontrol etmek, pH'ı ayarlamak ve stabilizatörler eklemek gibi önlemlerle kontrol edilmesi gerekir. Gelecekteki araştırmalar, kimyasal stabilitelerini daha da artırmak için daha stabil kristal formların (ötektik gibi) veya yeni türevlerin geliştirilmesine odaklanabilir.
Popüler Etiketler: enklomifen sitrat tozu, tedarikçiler, üreticiler, fabrika, toptan satış, satın al, fiyat, toplu, satılık