Dört Hedefli Kombinasyon Terapisi: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 Kilo Kaybı İçin II. Aşama Klinik Lansmanı

Klinik kayıt bilgilerine göre,NA-931dört hedefi kapsayan çok-hedefli bir agonisttir: GLP-1, GIP, GCG ve IGF-1. Biomed Industries'in Amerikan Diyabet Birliği (ADA) toplantısında yayınladığı klinik öncesi araştırma verilerine göre NA-931, o dönemde GLP-1, GIP ve IGF-1 dahil olmak üzere üç hedefli agonist olarak tanımlanıyordu. Hayvan deneyi sonuçları, NA-931'in kilo verme etkisinin tilboptin ile karşılaştırılabilir olduğunu ve plazma trigliserit seviyelerini %34 ve karaciğer trigliserit seviyelerini %46 oranında önemli ölçüde azaltabildiğini göstermektedir.

Kilo verme pazarının sürekli genişlemesiyle birlikte Eli Lilly ve Novo Nordisk gibi şirketler de önemli performans artışıyla bundan faydalandı. Gittikçe daha fazla ilaç şirketi bu alana giriyor, GLP-1'in ve onu takip eden çok hedefli küçük moleküllü ilaçların geliştirilmesini teşvik ederken, aktif olarak yeni mekanizmaları araştırıyor ve kas kaybı olmadan kilo vermenin ideal terapötik etkilerini elde etmeye çalışıyor.

Küresel aşırı kilolu ve diyabet popülasyonunun hızlı büyümesi, 100 milyarlık GLP-1 ilaç pazarını doğurdu ve aynı zamanda üretime yönelik API endüstrisini de altın çağa itti. Çoklu-hedefli, sözlü ve uzun etkili yaklaşımlara yönelik bir değer yeniden inşası başladı. Son yıllarda, obezite ve ilgili metabolik hastalıklar üzerine yapılan araştırmaların sürekli derinleşmesiyle birlikte, glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) agonistleri, ikili glikoza bağımlı insülinotropik peptidler (GIP) ve GLP-1 reseptör agonistlerini içeren yeni bağırsak insülinotropik ilaçları, yavaş yavaş tıp alanında bir araştırma sıcak noktası haline geldi.

2025 yılında semaglutid (GLP-1 reseptör agonisti) ve tilboptid (GLP-1 ve GIP ikili reseptör agonisti) etkileyici satış performansı elde etmeye devam etti. Çoklu hedefli GLP-1 reseptör agonistleri ortaya çıkmaya devam ediyor.

 

Tilpoltide dünyada onaylanmış ilk GLP-1/GIP ikili reseptör agonistidir. Tip 2 diyabet (ticari adı: Mounjaro) için 2022 yılında, obezite (ticari adı: Zepbound) için ise 2023 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

Haziran 2025'te, Xinda Bioteknoloji tarafından geliştirilen Masidomid (Xinermei) resmi olarak pazarlama için onaylandı. Dünyanın ilk onaylı GCG (Glukagon)/GLP-1 çift hedefli agonist kilo verme ilacı olarak onaylanması, Çin'in ilgili tedavi alanında önemli bir atılımın işaretidir.

CT-388, Carmot Therapeutics tarafından geliştirilen sentetik bir polipeptittir. GIP/GLP-1 reseptör agonisti haftalık deri altı enjeksiyonudur. Obezite ve tip 2 diyabetin tedavisi için geliştirilmekte olup şu anda faz II klinik aşamasındadır.

 

Zenagamtid (Amycritin; NN 9487), glukagon benzeri bir peptit (GLP-1) ve amilin reseptörü agonistidir. 25 Kasım 2025'te Novo Nordisk, araştırma ilacı Amycretin'in tip 2 diyabetli hastalar için faz II klinik deneyinde olumlu sonuçlar elde ettiğini duyurdu. Bu, Amycretin'in tip 2 diyabetli kişiler arasında ilk kez yaptığı bir değerlendirmedir; bu değerlendirme, yalnızca ilacın glikoz azaltma ve kilo kaybı alanındaki ikili potansiyelini vurgulamakla kalmayıp aynı zamanda Novo Nordisk'in tip 2 diyabet tedavisindeki yenilikler alanındaki lider konumunu daha da pekiştirmektedir.

Haftalık eritromisin tedavisi enjeksiyonu aşırı kilolu hastaların 36 hafta içinde kilolarının %22'sini kaybetmesine yardımcı oldu; Amycretin oral formülasyonları, hastaların 12 hafta içinde kilolarının %13,1'ine kadar kaybetmesine yardımcı oldu. Bu olumlu sonuçlar amisiklinin daha da geliştirilmesi ve uygulanması için sağlam bir temel oluşturdu ve aynı zamanda obez hastalar için yeni tedavi umutlarını da beraberinde getirdi.

Retalutide, Eli Lilly tarafından Haziran 2023'te piyasaya sürülen aktif bir bileşiktir. Obezite ve tip 2 diyabet tedavisi için, glukagonla ilgili yapıları hibritleyerek üçlü (GLP-1/GIP/GCG) agonisti etkisi elde edebilen, GLP/GIP ikili reseptör agonisti Tirzepatide'i temel alan geliştirilmiş bir ilaçtır. Bu aktif bileşik vücuttaki reseptör agonistlerini aktive ederek kan şekerinin kontrol edilmesine ve kilo kaybı yönetimine yardımcı olabilir. Tip 2 diyabetli hastalar için 18 Aralık 2018 ile 28 Aralık 2020 tarihleri ​​arasında yapılan 12 haftalık faz 1b klinik çalışması, Retatrutide'in üç yüksek doz grubunun kan şekerini ve glikosile edilmiş hemoglobini (HbA1c) azaltmada plasebo kontrol grubundan önemli ölçüde daha iyi olduğunu ve doza bağlı bir kilo kaybı etkisi gösterdiğini gösterdi. 12 Ağustos 2023'te, Retrutide'in tip 2 diyabetli hastalar için ikinci aşama klinik çalışmasının sonuçları Lancet'te yayınlandı. Retatrutid'in 12 mg'lık doz grubu, kan şekeri HbA1c'yi azaltmada 1.5 mg dulaglutid'den önemli ölçüde daha iyiyken, 4 mg ve üzeri doz grupları, vücut ağırlığını azaltmada 1.5 mg dulaglutid'den önemli ölçüde daha iyiydi.

UBT251, FedEx tarafından bağımsız olarak geliştirilen ve GLP-1, GIP ve GCGR hormon reseptörlerini hedef alan üç hedefli bir reseptör agonistidir. Haziran 2025'te Novo Nordisk, bağımsız olarak geliştirdiği üç hedef zayıflama ilacı UBT251'in Büyük Çin dışında küresel haklarını elde etmek için Çin'deki Zhuhai United Laboratories'e 180 milyon $ (yaklaşık 1,293 milyar RMB) tutarında bir ön ödeme yaptı.

 

NA-931 dünyanın dört reseptörü hedef alan ilk agonistidir: IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü-1), GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1), GIP (glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit) ve GCG (glukagon). IGF-1, enerji metabolizmasında ve vücut kompozisyonunun düzenlenmesinde, kas kaybı olmadan kilo kaybının sağlanmasında önemli bir rol oynar. GLP-1 ve GIP ile kombine edilen IGF-1'in, diyet ve egzersizden oluşan adjuvan tedavi altında diyabetik olmayan obez hastaların kilo kaybında etkili olduğu kanıtlanmıştır.

 

NA-931, GLP-1, GIP, GCG ve IGF-1 reseptörlerini aynı anda aktive edebilen yeni bir dört hedef agonistidir. Bu agonistin tasarımı, bir molekülün kendi spesifik reseptörüne bağlanmasına ve doğal ligandların etkisini simüle etmesine izin vererek, bu reseptörlerin yapısının ve sinyal yollarının derinlemesine anlaşılmasına dayanmaktadır ve böylece reseptörün aşağı yöndeki sinyal yollarını aktive etmektedir. Farmakokinetik veriler, NA-931'in günde bir kez oral uygulama rejimini desteklemektedir. İster aç karnına ister yüksek yağlı bir yemekten sonra olsun, NA-931'in kan ilacı konsantrasyonu tutarlı kalır; bu da NA-931'in uygulama süresinin yemek zamanı ile sınırlı olmadığını ve hastalara daha fazla esneklik sağladığını gösterir.

 

Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği'nin (EASD) 61. yıllık toplantısı 15-19 Eylül 2025 tarihleri ​​arasında Viyana'da gerçekleştirildi. Münih'teki Helmholtz Merkezi'nden (Almanya Diyabet Araştırma Merkezi) Dr. Daniela Liskiewicz ve meslektaşları, yeni bir "beş kat agonistin" araştırma ve geliştirme sürecini paylaştılar. Bu beşgen, GLP-1 ve GIP ikili reseptör agonistlerine bağlanır ve lamifibror molekülüne bağlanır; bu molekül, her biri enerji regülasyonunda önemli rol oynayan üç farklı peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptörü (PPAR'ler) - PPAR -, PPAR - δ ve PPAR -'yi aktive edebilir. Dolayısıyla bu yeni bileşik toplam beş agonist içermektedir. Bu yenilikçi terapi yalnızca GLP-1 ve GIP reseptörlerini aktive etmekle kalmıyor, aynı zamanda peroksizom proliferatörüyle aktive edilen üç farklı reseptörü aktive edebilen bir molekül de içeriyor.

 

Dr. Liskiewicz, bu yeni tek-molekül beşgeninin tasarım konsepti ve klinik öncesi değerlendirme sonuçları hakkında ayrıntılı bir rapor sundu. Bu yenilikçi terapi, GLP-1R ve GIPR ortak aktivasyonunun "kilo azaltma ve kan şekerini düşürme" etkilerini, PPAR aktivasyonunun "artan insülin duyarlılığı ve dislipideminin düzenlenmesi" özellikleriyle akıllıca birleştirir. Beş katlı agonistteki pan PPAR agonisti, GIP veya GLP-1 reseptörlerini eksprese eden hücrelere iletmeyi doğru bir şekilde hedefleyebilir, böylece kesin etki elde edebilir ve bunun arkasındaki prensip nispeten karmaşıktır. PPAR'lar nükleer reseptörlere aitken, GLP-1R ve GIPR hücre zarı reseptörleridir. Kombinasyon tedavisi yerine tek moleküllü ilaçların kullanılması nedeniyle lanifibror vücutta yaygın olarak dağılmaz, yalnızca GLP-1 ve GIP hücre yüzeyi reseptörlerini eksprese eden hücrelerde bulunur. GLP-1R/GIP reseptörlerine bağlandıktan sonra kompleks hücreye girer ve PPAR agonistleri hücre içinde salınır, ardından çekirdeğe girerek etkilerini gösterir.

 

Ön hayvan deneyleri, bu yeni beş katlı agonistin güçlü etkiler sergilediğini göstermiştir. Diyetle indüklenen obez fare modellerinde ve genetik obezite ve diyabet modellerinde, beş agonist, GLP-1: GIP veya smeglutide kıyasla daha iyi kilo verme etkisi, daha az gıda alımı ve daha iyi hiperglisemi gösterdi. Bu gelişmiş etkiler, beyindeki ve yağ dokusundaki bağırsak insülinotropik ve PPAR yollarının sinerjistik etkisine atfedilir. Liskiewicz, GLP-1, GIP ve tam PPAR agonistlerinin, kilo kaybı ve gelişmiş kan şekeri kontrolü açısından GLP-1, GIP veya tam PPAR agonistlerinin tek başına veya gevşek bir kombinasyon halinde kullanılmasından önemli ölçüde daha üstün olduğu sonucuna vardı. Bu yeni beş katlı agonist, obezite ve tip 2 diyabetin tedavisi için benzeri görülmemiş bir terapötik potansiyel sağlar.