tianeptintadı acı olan beyaz veya beyaza benzer bir toz halinde bulunan bir antidepresan ilaçtır. Çözünürlüğü iyidir, suda çözünürlüğü 7.91g/L'dir, ancak aseton, kloroform ve dimetil sülfoksit gibi bazı organik çözücülerde çözünmez. Kuru ve gölgeli koşullarda nispeten kararlı, ancak güneş ışığında ve nemli koşullarda oksidasyona ve hidrolize karşı hassastır. Hava almayan, karanlık ve kuru ortamda saklanmalıdır. İyi fiziksel özelliklere sahip bir antidepresan ilaçtır. Bu nedenle, maddenin sentezini ve uygulamasını incelemek büyük önem taşımaktadır.
Tianeptin (buspiranik asit), nörotransmiterleri ve nöroreaktiviteyi modüle ederek depresif semptomları iyileştiren bir antidepresan ilaçtır. Aşağıda ayrıntılı olarak açıkladığımız bir dizi farklı sentetik yolla hazırlanabilir.
1. Yerinde sentez yöntemi:
Yöntem ilk olarak 1980 yılında Fransız kimyager Antoine Nonclercq tarafından geliştirildi. Bu yöntemde, benzoik asit (halihazırda bulunabilen bir bileşik) ve tiyofenkarbaldehit çözeltileri, buspironik asit oluşturmak üzere bir baz varlığında karıştırılır ve ısıtılır. Bu reaksiyon, nükleik asit ilave reaksiyonu (Konjugat İlavesi) ve tiyofen formaldehitin karbonili üzerinde laktonizasyon reaksiyonu ile elde edilir.
Tianeptin, depresyon tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Yerinde sentez yöntemi aşağıdaki üç adımı içerir:
1.1. Ftalik asit, diizopropil o-izopropoksibenzoat (DPA) oluşturmak için izopropanol asetal ile reaksiyona girer.
Reaksiyon denklemi: ftalik asit artı 2-izopropanol → diizopropil o-izopropoksibenzoat artı H2O*
İlk önce ftalik asit ve izopropanol reaktöre eklenir, karıştırılarak ve ısıtılarak iyice karıştırılır. Daha sonra asetal katalizör ve dengeleyici ekleyin, ardından reaksiyon sıcaklığını 120 dereceye yükseltin ve reaksiyonu 4-6 saat boyunca gerçekleştirin. Son olarak reaksiyon ürünü soğutuldu ve süzüldü.
1.2. DPA, etilen oksitle reaksiyona girerek 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzoik asit (THB) üretir.
Reaksiyon denklemi: diizopropil o-izopropoksibenzoat artı etilen oksit → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolil-3,5-diizopropoksi fenilbenzoik asit artı 2-izopropanol
Önce reaksiyon kazanına DPA ve etilen oksit ekleyin, yaklaşık 80 dereceye kadar ısıtın ve reaksiyona 5-6 saat devam edin. Ürünler yavaş yavaş oluşacaktır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra ürün önce izopropanol ile ekstrakte edilir ve daha sonra ekstrakt belli oranda su ile tabakalı ekstraksiyona tabi tutularak THB ürünü elde edilir.
1.3. Siklopropanon ve 6-aminokaproik asit varlığında THB, Tianeptin oluşturmak için asilasyona, karbonil indirgemesine ve dekarboksilasyona uğrar.
Reaksiyon denklemi: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzoik asit artı siklopropanon artı 6-aminokaproik asit artı H2SO4 → Tianeptin artı CO2 artı H3PO4 artı H2O
Önce tüm THB'yi, siklopropanonu ve 6-aminokaproik asidi reaksiyon kazanına koyun ve katalizör olarak H2SO4 ekleyin. Reaksiyon sıcaklığı 80-85 °C'ye yükseltildi ve reaksiyon süresi, reaksiyon tamamen tamamlanana kadar 6-8 saat sürdürüldü. Daha sonra reaksiyon ürünü soğutulur, nötralize edilir, süzülür, yıkanır ve kurutularak nihai olarak yüksek saflıkta Tianeptin ürünü elde edilir.
Özetlemek gerekirse, Tianeptin'in yerinde sentez yöntemi, asetal reaksiyon, etilen oksit reaksiyonu ve asilasyon, karbonil indirgeme ve dekarboksilasyon reaksiyonu gibi birçok adımı içerir. Gerçek hazırlama sürecinde, yüksek kaliteli Tianeptin ürünleri elde etmek için reaksiyon koşullarının kontrolünü, katalizörlerin kullanımını ve ürünlerin saflaştırılmasını sağlamak gerekir.
2. Giacomini sentez yöntemi:
Bu sentezin ilkesi, 5-kloro-tiyofen-2-formil klorürü bromoasetat ile reaksiyona sokarak 5-kloro-2-(2-bromoetoksi)-tiyofen oluşturmaktır. 5-Kloro-2-(2-bromoetoksi)tiyofen daha sonra etil 5-kloro-2-(2-metoksifenil)-bütanspironat üretmek için benzoat ile reaksiyona sokulur. Bu bileşik, tianeptin verecek şekilde hidrolize edilir.
Giacomini sentetik yöntemi, Tianeptin'in yaygın olarak kullanılan bir tür sentetik yoludur ve kimyasal reaksiyon prensibi aşağıdaki gibidir:
1. Sülfürik asit varlığında, 2,5-dimetilanilin, dimetilaril keton oluşturmak üzere potasyum perkarbonat ile reaksiyona girer.
2. Dimetilaril keton ve tiyadiazolün sülfürik asit katalizi altında Knoevenagel yoğunlaşma reaksiyonu, 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoik asit verir.
3. 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-bütenoik asit, Tianeptin oluşturmak için sodyum borohidrit varlığında hidrojenasyon indirgemesine maruz kalır.
Sentetik adımlar:
(1) Dimetil aril ketonun sentezi:
(1.1) 2,5-dimetilanilin ve potasyum perkarbonatı bir reaksiyon şişesine koyun, az miktarda sülfürik asit ekleyin ve karıştırmak için karıştırın.
(1.2) Çok miktarda sülfürik asit ekleyin ve sıcaklık kontrolü altında 2 saat reaksiyona girin. Reaksiyon sıcaklığı yaklaşık 0 ila 5 derece arasında tutulmalıdır. Reaksiyondan sonra, süzme yoluyla çimen yeşili bir çökelti elde edildi.
(1.3) Çökelti kloroforma ilave edildi ve beyaz iğne benzeri kristaller elde etmek için etanol ile yeniden kristalleştirildi. Süzüldükten ve kurutulduktan sonra dimetil aril keton ürünü elde edildi.
(2) 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoik asidin sentezi:
(2.1) Sikloheksan içine dimetil aril keton ve tiyadiazol ekleyin ve karıştırmak için karıştırın.
(2.2) Bol miktarda sülfürik asit ekleyin ve 40 derecede 30 dakika reaksiyona sokun. Oda sıcaklığına soğutulan reaksiyondan sonra ayrı ayrı brominasyon ilave edildi ve tekrar 40 derecede 1 saat reaksiyona sokuldu. Reaksiyon tamamlandıktan sonra kırmızı bir sodyum karbonat tabakası elde edildi.
(2.3) Kırmızı sodyum karbonat tabakası filtre edilerek 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoik asit ürünü elde edildi.
(3) Tianeptin Sentezi:
(3.1) Etanole 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-bütenoik asit ve sodyum borohidrit ekleyin ve karıştırmak için karıştırın.
(3.2) Oda sıcaklığında diklorometan, sürekli karıştırma altında reaksiyon solüsyonuna damla damla yavaşça ilave edildi ve 2 saat reaksiyona sokuldu. Reaksiyonun ilerlemesini sağlamak için işlem sırasında ısıtmaya devam edilmelidir.
(3.3) Reaksiyon tamamlandıktan sonra seyreltik hidroklorik asit damla damla pH 2'ye eklenir. Organik tabaka n-heksan ile özümlendi ve safsızlıkları gidermek için özütleme işlemi birkaç kez tekrarlandı. Daha sonra çözücü, Tianeptin ürününü elde etmek için süzülerek çıkarılır.
3. Lundbeck rotası:
Lundbeck yolunun başlangıç malzemesi, 5-metil-2-(4-'e asilasyon ve yeniden düzenleme reaksiyonları ile sentezlenen 2-(4-florofenil)propanoik asittir. florofenil)-4-fenil -Etil 4,5-dihidrotiyofen-3-karboksilat. Daha sonra, bu etil karboksilat, etil 5-metil-2-(4-florofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiyofen{{16) verecek şekilde hidrojenlenir }}hidroksiasetat. Bu etil glikolat, Tianeptin üretmek için alkalin koşullar altında siklizasyona uğrar.
4. Alexander McClay Williams:
Bu yöntem, karbonilasyon reaksiyonlarına dayanmaktadır. İlk olarak, 1,4-bütandiol dipropiyonat ve 3-amino-5-bromotiyofen, DMF varlığında bir yoğuşma reaksiyonuna girer. Ardından, korumanın kaldırılmasından sonra elde edilen bileşik, potasyum karbonat varlığında benzoik asit ile açillenir. Son olarak, bu ürün alkali koşullar altında hidrolize ve laktonizasyona uğrayarak Tianeptin verir.
5. Rao S. Rapaka sentez yöntemi:
Bu yöntemde, 5-bromo-2-turuncu tiyofen, 5-bromo-2-sülfonil klorotiofen oluşturmak için sülfonil klorür ile reaksiyona sokulur. Bu bileşik daha sonra DMF içinde benzoik asit ile reaksiyona sokularak 5-benzoiloksi-2-sülfonilklorotiyofen elde edilir. Daha sonra etilendiamin ile yüksek sıcaklıkta reaksiyona sokularak Tianeptin'in sodyum tuzu oluşturulur.
Özetle:
Tianeptin, dünya çapında yaygın olarak kullanılan güçlü bir antidepresan ilaçtır. Yukarıda tanıtılan beş sentez yöntemi, her biri kendi avantaj ve dezavantajlarına sahip farklı ara ürün kaynaklarına ve reaksiyon koşullarına sahiptir. Bunlar arasında yerinde sentez yöntemi, basit reaksiyonlara ve kolay elde edilen ham maddelere sahiptir; Lundbeck rotasının orta kalitesi nispeten yüksek, verim düşük ve büyük miktarda atık üretiliyor; Alexander McClay Williams'ın sentez yolunun ana zorluğu, birkaç adımlı reaksiyonda yatmaktadır; Rao S. Rapaka'nın sentez yöntemi Ara ürünlerin kalitesi daha yüksektir ve dikkatli hazırlık gerektirirken, Giaco Mni yöntemi daha karmaşıktır ancak daha yüksek verimler elde edebilir.