Soyut
KolesterolMetabolizma, kanserin ilerlemesinde farklı rollere sahip, heterojen bir bağışıklık hücreleri popülasyonu olan makrofajların fonksiyonunda ve polarizasyonunda çok önemli bir rol oynar. Bu makale, potansiyel terapötik stratejilerin altını çizerek, kolesterol metabolizmasının makrofaj aracılı antitümör yanıtlarını nasıl düzenlediğine ilişkin mevcut anlayışı araştırmaktadır.
 |
 |
giriiş
Kolesterol metabolizması, vücutta kolesterolün sentezini, taşınmasını, depolanmasını ve parçalanmasını içeren karmaşık bir biyolojik süreçtir. Kolesterol, hücre zarlarının yapısal bir bileşeni olarak görev yapan ve çeşitli hormonların, safra asitlerinin ve D vitamininin sentezinin öncüsü olan önemli bir lipit molekülüdür.
Vücuttaki kolesterolün büyük bir kısmı karaciğerde ve bağırsakta sentezlenir; birincil sentez yeri karaciğerdir. Kolesterolün sentezi, hücresel metabolizmanın bir yan ürünü olan asetil-CoA'nın 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA'ya (HMG-CoA) dönüştürülmesiyle başlar. Bu reaksiyon, kolesterol sentezinde anahtar düzenleyici enzim olan HMG-CoA redüktaz enzimi tarafından katalize edilir.
Sentezlendikten sonra kolesterol, lipoprotein parçacıkları halinde vücutta taşınır. Lipoproteinlerin ana sınıfları, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoproteindir (VLDL). HDL parçacıkları, kolesterolü atılmak üzere dokulardan karaciğere geri taşırken, LDL ve VLDL parçacıkları, kolesterolü karaciğerden dokulara taşır.
 |
 |
Makrofajlarda Kolesterol Metabolizması
Makrofajlar membran biyogenezi, sinyalleme ve sitokin üretimi için kolesterole güvenirler. Kolesterol endojen olarak sentezlenebildiği gibi, çöpçü reseptörler aracılığıyla çevreden de edinilebilir. Kolesterol sentezi ve dışarı akış arasındaki denge, 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR) ve ATP bağlayıcı kaset taşıyıcıları (ABC'ler) dahil olmak üzere çeşitli enzimler ve taşıyıcılar tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.
Makrofaj Polarizasyonunda Kolesterol Metabolizmasının Rolü
M1 (klasik olarak aktive edilmiş) veya M2 (alternatif olarak aktive edilmiş) fenotipine doğru makrofaj polarizasyonu, kolesterol metabolizmasından etkilenir. Yüksek proinflamatuar sitokin üretimi ile karakterize edilen M1 makrofajları, optimal fonksiyon için kolesterol gerektirir. Tersine, tümör büyümesini ve anjiyogenezi teşvik eden M2 makrofajları, artan kolesterol depolamasıyla ilişkilidir.
Kolesterol Metabolizması ve Makrofaj Aracılı Antitümör Yanıtları
Biriken kanıtlar, kolesterol metabolizmasının modüle edilmesinin, makrofaj polarizasyonunu bir antitümör fenotipine doğru çarpıtabileceğini göstermektedir. Örneğin, HMGCR inhibitörleri aracılığıyla kolesterol sentezinin engellenmesi, M1 polarizasyonunu teşvik eder ve makrofaj aracılı tümör öldürülmesini artırır. Tersine, ABC taşıyıcılarını yukarı doğru düzenleyerek kolesterol akışının uyarılması, M2 polarizasyonunu ve tümörün ilerlemesini kolaylaştırır.
Kolesterol Metabolizmasını Hedefleyen Tedavi Stratejileri
Kanser tedavisi için makrofajlardaki kolesterol metabolizmasını hedef alan çeşitli terapötik stratejiler araştırılmaktadır. Bunlar, antitümör M1 polarizasyonunu teşvik etmek için HMGCR inhibitörlerinin kullanımının yanı sıra, kolesterol akışını uyaran ve tümör teşvik eden M2 polarizasyonunu inhibe eden yeni ilaçların geliştirilmesini içerir.
Son Araştırmalar
19 Nisan'da, Wang Hongyan'ın Çin Bilimler Akademisi Moleküler Hücre Bilimi Mükemmeliyet Merkezi'ndeki araştırma grubu, Şangay Üniversitesi, Fudan Üniversitesi ve Şanghay Jiao Tong Üniversitesi ile işbirliği içinde, 25-Hidroksikolesterol lizozomu düzenler başlıklı çevrimiçi bir makale yayınladı. Bağışıklıkta AMP kinaz aktivasyonu ve metabolizması. İmmünsüpresif makrofajları eğitmek için yeniden programlama üzerine araştırma makalesi. Bu çalışma, inflamatuar makrofaj aktivasyonunu inhibe eden, makrofajları hedef alan tümör immünoterapisi için yeni bir metabolik hedef sağlayan ve doğuştan gelen bağışıklığı düzenlemek üzere kolesterol metabolizmasını yeniden programlamak için bir yöntem öneren, anahtar kolesterol metabolizması enzimi CH25H ve metabolit 25-HC'yi keşfetti. yeni içgörüler kazandı.
Patojenik mikrobiyal enfeksiyona yanıt olarak makrofajlar, patojenleri ortadan kaldırmak için proinflamatuar sitokinler ve interferonlar salgılayabilir. Tümör mikro ortamının veya sitokin IL-4/IL-13'nin uyarılmasına yanıt verebilirler ve antiinflamatuar sitokinleri ve arginazı (Arg1) eksprese ederek mikro ortamda arginin tüketebilir ve T hücresi çoğalmasını ve tümörü bloke edebilirler. öldürme fonksiyonları. Kolesterol metabolitleri, hücre zarlarının ve organel zarlarının önemli bileşenleridir ve hücre çoğalmasını, göçünü, iltihabını ve diğer fonksiyonları düzenleyebilirken, kolesterol bozuklukları çeşitli hastalıklarla ilişkilidir. Daha önce yapılan çalışmalar, 7-dehidrokolesterol birikiminin tip I interferon üretimini destekleyebildiğini, bunun da kolesterolün interferonu inhibe etme işlevine zıt olduğunu bulmuştur. Kolesterol, 25-hidroksikolesterol (25-HC) üretmek üzere oksitlenir; buna karşılık, 25-HC, 7a,25-hidroksikolesterol üretecek şekilde oksitlenir. 25-HC ve 7a,25-hidroksikolesterol, otoimmün hastalık sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarının periferik kanında yükselir. 7a,25-hidroksikolesterol, makrofajların yüzeyindeki G proteinine bağlı reseptör EBI2'ye bağlanarak ve onu aktive ederek, çeşitli kemokinlerin ve inflamatuar faktörlerin ekspresyonunu inhibe ederek SLE'nin başlangıcını azaltır. Bununla birlikte, kolesterol metabolizmasının, tümörle ilişkili makrofajların (TAM'ler) immünsüpresif fonksiyonlarını ve moleküler mekanizmalarını nasıl düzenlediği belirsizliğini koruyor.
Ekip üç tip immün baskılayıcı makrofaj kullandı: IL-4 ve IL-13 sitokinleri tarafından uyarılan M2 makrofajları, karaciğer kanseri hücre dizisi Hepa1-6'nın şartlandırılmış ortamında inkübe edilen makrofajlar ve katı tümör Dokular. Sıralanan TAM'ler, kolesterol metabolizması enzimlerinin ekspresyon seviyeleri açısından tarandı ve kolesterol 25-hidroksilazın (CH25H) yüksek oranda eksprese edilmesinin teşvik edildiği bulundu. Önceki çalışmalar, enfeksiyonun CH25H'nin yüksek ekspresyonunu desteklediğini ve kolesterolü 25-HC'ye oksitlediğini, böylece virüsün membran füzyonu yoluyla konakçı hücreleri istila etmesini engellediğini doğruladı. Bu çalışma, M2 makrofajlarında, TAM'lerde ve tümör dokularında oksisterol 25-HC seviyelerinin arttığını buldu. Yayınlanan verileri analiz eden scRNA-seq, CH25H'nin çeşitli katı tümör dokularında MARCO+TAM'lerde veya LYVE{13}}TAM'lerde yüksek düzeyde eksprese edildiğini ve tümör hastalarının prognozu ile negatif korelasyon gösterdiğini buldu.
Ayrıca çalışmalar, tümör mikro ortamındaki laktik asidin Ch25h'yi indükleyebildiğini ve sitokin IL-4/IL-13'nin, transkripsiyon faktörü STAT6 yoluyla Ch25h transkripsiyonunu düzenlediğini bulmuştur. Birikmiş 25-HC, makrofaj lizozomlarında birikir ve mTORC1 aktivasyonunu engellemek üzere lizozom-lokalize sinyalleme proteini GPR155'e bağlanmak için kolesterol ile rekabet eder. AMPKa'nın aktivasyonunun arttırılmasıyla, transkripsiyon faktörü STAT6, STAT6'nın transkripsiyonel aktivitesini arttırmak ve makrofajların daha fazla Arg1 ve anti-inflamatuar faktör üretmesini teşvik etmek için serin 564'te fosforile edilir. Makrofajlarda Ch25h'nin devre dışı bırakılması, TAM'ın bağışıklık baskılayıcı fonksiyonunu tersine çevirebilir ve çeşitli deri altı tümörlerin gelişimini bloke edebilir, buna gelişmiş T hücresi infiltrasyonu ve aktivasyonu ve tümör dokularında bağışıklık kontrol noktası PD-1'nin yüksek ekspresyonu eşlik eder. Bu nedenle anti-PD1 monoklonal antikorların kombinasyonu, anti-tümör etkisini arttırabilir.
Özetle, kolesterol oksidaz CH25H'nin hedeflenmesi, "soğuk tümörlerin" "sıcak tümörlere" dönüşümünü teşvik eder ve tümör bağışıklığının etkinliğini artırmak için bağışıklık kontrol noktalarını birleştirir. Ekip, makrofaj kaderini düzenlemek için oksisterollerin ve kolesterolün lizozomlarda konumlandırılması kavramını ve ikisi arasındaki karşılıklı dengeyi önerdi. Aynı zamanda kolesterol oksidaz CH25H ve oksisterol 25-HC'yi enfeksiyon alanından tümör immünoterapi alanına kadar genişlettiler.
Çözüm
Kolesterol metabolizması, kanserde makrofaj polarizasyonunun ve fonksiyonunun düzenlenmesinde temel bir rol oynar. Kolesterol metabolizmasını hedef alarak makrofajların antitümör potansiyelini kullanabilir ve kanser tedavisi için yeni terapötik stratejiler geliştirebiliriz. Gelecekteki araştırmalar, kolesterol aracılı makrofaj polarizasyonunun altında yatan moleküler mekanizmaları açıklamaya ve kolesterol metabolizmasını hedef alan tedavilerin klinik potansiyelini keşfetmeye odaklanmalıdır.