giriiş
Pasireotid, dikkate değer aktivite sistemi ve olası yararlı uygulamaları nedeniyle klinik yerel alanda kritik öneme sahip, tasarlanmış basit bir somatostatindir. Basit somatostatin ailesinden bir birey olan Pasireotide, vücudun her yerindeki farklı dokularda bulunan somatostatin reseptörlerini kısıtlayarak ve aktive ederek çalışır. Bu blog girişinde etkinlik bileşenini araştıracağız.Pasireotid, diğer somatostatin analoglarıyla çelişen belirgin reseptör kısıtlayıcı profili ve olağanüstü farmakolojik özelliklerinin iyileştirici sonuçları.
 |
 |
Pasireotidin etki mekanizması nedir?
Pasireotid, diğer somatostatin analogları gibi somatostatin reseptörlerine (SSTR'ler) bağlanır ve onları aktive eder. G proteinine bağlı somatostatin reseptörleri, dirençli çerçeve, hipofiz organı, pankreas ve gastrointestinal parti dahil olmak üzere farklı dokularda izlenir. Somatostatin reseptörlerinin beş alt tipi SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ve SSTR5'tir. Her birinin vücuttaki çeşitli dokularda ve işlevlerde benzersiz bir dağılımı vardır.
Pasireotidkendisini somatostatin reseptörleriyle sınırladıktan sonra hücre içi işaretleme olaylarını başlatır. Bu olaylar sonunda kimyasal salınımının engellenmesi ve hücre süreçlerinin modifikasyonu ile sonuçlanır. Pasireotidin hormon salgılanmasını önlemesinin birincil yolu, siklik AMP'nin (cAMP) hücre içi seviyelerini düşüren adenilil siklazın inhibe edilmesidir. Döngüsel AMP, iyileştirme bileşiği (GH), insülin benzeri ilerleme faktörü-1 (IGF-1) ve adrenokortikotropik sentetik (IGF-1) gibi değiştirilmiş sentetik maddelerin karışımı ve görünümüyle ilgilenen önemli bir ikinci habercidir. ACTH).
Pasireotidin hormon salgılanması üzerindeki etkilerine ek olarak hücre proliferasyonu, apoptoz ve anjiyogenez gibi diğer hücresel süreçleri de değiştirdiği gösterilmiştir. Mitojenle harekete geçen protein kinaz (MAPK) yolu ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yolu, bu etkilerin elde edilmesinden sorumlu işaretleme yollarından ikisidir. Pasireotid, bu yolları etkileyerek çeşitli nöroendokrin büyümeler ve kanserler üzerinde antiproliferatif ve antitümör etkiler gösterme potansiyeline sahiptir.
Pasireotidin benzersiz reseptör sınırlayıcı profilinin aynı zamanda aktivite sistemi üzerinde de etkisi vardır.Pasireotidkendisini Octreotide ve Lanreotide gibi diğer somatostatin analoglarından, özellikle SSTR5 olmak üzere birçok somatostatin reseptör alt tipine yönelik yüksek bağlanma afinitesine sahip olmasıyla farklılaştırır. Bir nöroendokrin bozukluk olan Cushing hastalığında, ACTH salgılayan hipofiz tümörleri yüksek düzeyde SSTR5 ekspresyonuna sahiptir. Geliştirilmiş canlılığı, geniş reseptör kısıtlayıcı profilinden kaynaklanmaktadır.
Pasireotidin terapötik etkilerinin dokudan hastalığa değişebileceğini akılda tutmak önemlidir. Örneğin pasireotid, temel olarak hipofiz organındaki somatotrof hücrelerin GH ve IGF-1 salgılamasını önleyerek akromegaliyi tedavi etmek için çalışır. Tersine, Pasireotidin Cushing hastalığı tedavisindeki temel aktivite bileşeni kortikotrof hücrelerden ACTH emisyonunun kısıtlanmasıdır, bu da adrenal kortizol oluşumunda bir azalmaya neden olur.
AnlamakPasireotid'inetki mekanizması, terapötik potansiyelini en üst düzeye çıkarmak ve potansiyel yan etkileri tahmin etmek için gereklidir. Pasireotid, çeşitli somatostatin reseptör alt tiplerine odaklanarak ve çeşitli sinyal yollarını değiştirerek, nöroendokrin bozuklukların ve somatostatin reseptörlerinin hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynadığı diğer durumların tedavisi için yeni bir yaklaşım sunar.
Pasireotidin reseptör kısıtlayıcı profili diğer somatostatin analoglarından nasıl farklıdır?
Pasireotid, belirgin reseptör kısıtlayıcı profili nedeniyle diğer somatostatin analoglarından büyük ölçüde ayrılıyor. Öncelikle SSTR2'ye bağlanan Octreotide ve Lanreotide gibi somatostatin analoglarının aksine Pasireotide, SSTR1, SSTR2, SSTR3 ve SSTR5'e bağlanma konusunda daha büyük bir afiniteye sahiptir.
Somatostatin analoglarının geçirdiği birincil değişiklikler, gösterdikleri belirli reseptör kısıtlayıcı profillerden sorumlu olabilir.Pasireotid(2-aminoetil)aminokarboksilik aşındırıcı olarak adlandırılan orijinal bir amino aşındırıcı içerdiğinden olağanüstü reseptör kısıtlayıcı özelliklere sahip bir sikloheksapeptiddir. Pasireotid, altta yatan bu modifikasyon sayesinde çeşitli somatostatin reseptör alt tipleri, özellikle SSTR5 ile yüksek seçicilik ve kısmilik ile etkileşime girebilir. Pasireotidin yararlı yeterliliği ve olası sonraki etkileri esas olarak geniş reseptör kısıtlayıcı profilinden etkilenir. Çoklu somatostatin reseptör alt tiplerini hedef aldığı için pasireotid, hormon salgılanmasını ve tümör büyümesini daha seçici somatostatin analoglarına göre daha etkili bir şekilde inhibe edebilir.
Örneğin Cushing hastalığının tedavisinde Pasireotide'ın SSTR5'e olan düşkünlüğü özellikle önemlidir. Cushing hastalığının temel nedeni olan ACTH yayan hipofiz büyümeleri, yüksek derecelerde SSTR5'i ifade eder. Pasireotide, özellikle SSTR5'e odaklanarak ACTH emisyonunu başarılı bir şekilde bastırabilir ve Cushing hastalığı olan hastalarda kortizol seviyelerini standart hale getirebilir. Öte yandan Octreotide ve Lanreotide, öncelikle SSTR2'ye bağlandıkları için Cushing hastalığının tedavisinde yalnızca sınırlı bir başarıya sahiptir.
Ek olarak, akromegali tedavisinde Pasireotid'in geniş reseptör kısıtlayıcı profili, daha özel somatostatin analoglarına göre faydalar sağlayabilir. Hipofiz organındaki somatotrof hücreler, SSTR2, SSTR3 ve SSTR5 dahil olmak üzere farklı somatostatin reseptör alt tiplerini eksprese eder. Pasireotid, bu farklı reseptör alt tiplerine odaklanarak GH ve IGF-1 deşarjının daha kapsamlı bir şekilde kısıtlanmasını sağlayabilir ve akromegali hastalarında biyokimyasal kontrol ve yan etki yardımı üzerinde çalışmayı teşvik edebilir.
Ancak Pasireotidin farklı yan etki profili aynı zamanda geniş reseptör bağlanma profilinden de etkilenebilir. Diğer somatostatin analoglarıyla karşılaştırıldığında Pasireotid, en belirgin yan etkilerden biri olan hiperglisemi ile ilişkilidir. Bunun nedeninin, pankreasın beta hücrelerinde ifade edilen ve insülin sekresyonunda rol alan SSTR5'e olan yüksek afinitesinin pasireotid olduğu düşünülmektedir. Pasireotid, insülin sekresyonunu inhibe ederek hiperglisemiye neden olabilir veya hiperglisemiyi şiddetlendirebilir; bu durum, tedavi sırasında kan şekeri düzeylerinin dikkatli bir şekilde izlenmesini ve yönetilmesini gerektirir.
Pasireotidin geniş reseptör bağlanma profili ve çoklu organ sistemleri üzerindeki etkileri, gastrointestinal rahatsızlıklar, kolelitiazis ve bradikardi gibi diğer potansiyel yan etkilerle de ilişkili olabilir. Bu şekilde Pasireotid ve diğer somatostatin analogları arasındaki karar, hastanın özel durumu, tedavi hedefleri ve olası tehlikeler ve avantajlar konusunda ihtiyatlı bir düşünceye dayandırılmalıdır.
Sonuç olarak,Pasireotidbirden fazla somatostatin reseptör alt tipine, özellikle de SSTR5'e yönelik yüksek afinite ile karakterize edilen farklı reseptör bağlanma profili nedeniyle diğer somatostatin analoglarından öne çıkmaktadır. Bu geniş reseptör kısıtlama profili, belirli nöroendokrin problemlerinde gelişmiş uygulanabilirliğine katkıda bulunur, ancak aynı zamanda açık bir ikincil etki profiliyle de ilişkili olabilir. Her hasta için en iyi tedavi seçeneğini seçerken ve terapötik sonuçları en üst düzeye çıkarırken somatostatin analoglarının reseptöre bağlanmasındaki farklılıkları anlamak önemlidir.
Pasireotidin etki mekanizmasına göre terapötik uygulamaları nelerdir?
Pasireotid, benzersiz etki mekanizması ve reseptör bağlanma profili nedeniyle, özellikle nöroendokrin bozuklukların tedavisinde çeşitli terapötik kullanımlar için araştırılmış ve onaylanmıştır. Pasireotid, somatostatin reseptörlerinin çeşitli alt tiplerine odaklanarak ve madde yayılımını ve hücre süreçlerini değiştirerek, geleneksel ilaçların sınırlamalara sahip olduğu birkaç durumun tedavisinde etkinlik göstermiştir.
Cushing hastalığının tedavisi Pasireotide'ın en köklü terapötik uygulamalarından biridir. ACTH salgılayan hipofiz tümörü nedeniyle Cushing hastalığı, aşırı kortizol salgılanmasıyla karakterize nadir bir nöroendokrin bozukluktur. Pasireotid, ACTH salgılayan hipofiz hastalıklarında SSTR5'in olağanüstü açıklaması nedeniyle bu durum için umut verici bir tedavi kararıdır. Pasireotidin klinik çalışmalarda klinik semptomları iyileştirdiği ve ameliyat edilemeyen veya ameliyata uygun olmayan Cushing hastalığı hastalarında idrardaki serbest kortizol düzeylerini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.
Pasireotidin SSTR5'e olan önemli afinitesinin, kortikotrof hücrelerinden ACTH salınımının önemli ölçüde inhibisyonuyla sonuçlanan, Cushing hastalığında etkili olmasını sağlayan birincil mekanizma olduğu genel olarak kabul edilmektedir. ACTH ve kortizol seviyelerini normalleştirerek pasireotid, Cushing enfeksiyonunun metabolik anormallikler, kardiyovasküler komplikasyonlar ve nöropsikiyatrik yan etkiler gibi multisistemik belirtilerini hafifletmeye yardımcı olabilir. Cushing hastalığının tedavisinde Pasireotide'ın kapsamlı yeterlilik ve iyi sağlık profilleri de aynı şekilde gösterilmiştir.
Pasireotide'in bir diğer muazzam güçlü kullanımı akromegali tedavisindedir. Akromegali, normalde GH yayan hipofiz adenomunun neden olduğu aşırı GH emisyonunun neden olduğu ilgi çekici bir durumdur. Yüksek GH seviyelerinin getirdiği artan IGF{1}} üretimi, akromegali'nin gelişmiş eller ve ayaklar, daha kaba yüz hatları ve diyabet ve kardiyovasküler hastalık gibi temel sorunlar gibi karakteristik özelliklerine yol açan şeydir.
Pasireotid, geniş reseptör bağlanma profili ve SSTR2, SSTR3 ve SSTR5'e yüksek afinitesi nedeniyle, özellikle Octreotide ve Lanreotide gibi geleneksel somatostatin analoglarına dirençli veya bunları tolere edemeyen hastalarda akromegali için umut verici bir tedavi seçeneğidir. Pasireotide, çeşitli somatostatin reseptör alt tiplerine odaklanarak GH ve IGF-1 seviyelerinin daha kapsamlı bir şekilde kapsanmasını sağlayabilir, akromegali hastalarında biyokimyasal kontrolün azalmasını ve ikincil etkinin hafifletilmesini tetikleyebilir.
Faaliyet bileşeninin ışığında,PasireotidCushing hastalığı ve akromegali belirtilerine rağmen ekstra onarıcı uygulamalar için incelendi. Pasireotid, vücudun her yerindeki nöroendokrin hücrelerden kaynaklanan nöroendokrin tümörler (NET'ler) gibi nadir tümörlerin tedavisinde umut vaat ediyor. Çok sayıda NET, Somatostatin reseptörlerini, özellikle de SSTR2 ve SSTR5'i içerir ve bu da onları potansiyel terapötik hedefler haline getirir.
Pasireotidin kapsamlı reseptör sınırlayıcı profili ve antiproliferatif etkileri, hem ikincil etki kontrolü hem de hastalık iyileşmesinin sınırlandırılması açısından NET'ler için bir tedavi kararı olarak değerlendirilmesine neden olmuştur. Klinik öncesi değerlendirmelerde Pasireotide, çeşitli NET modellerinde antiproliferatif ve antitümör etkiler göstermiş olup, bu gelişmelere yönelik belirlenmiş bir tedavi olarak gerçek limitini ortaya koymaktadır. Pasireotidin NET'lerin tedavisinde tek başına veya diğer restoratif metodolojilerle ilişkili olarak uygulanabilirliği ve refahı, ilerleyen klinik ön hazırlıkların konusudur.
Ek olarak Pasireotidin aktivite bileşeni, somatostatin reseptörlerinin hastalık patogenezinde rol oynadığı çeşitli durumlarda potansiyel uygulamalara işaret etmektedir. Örneğin, karaciğerde birden fazla kist oluştuğu genetik bir durum olan polikistik karaciğer hastalığı, potansiyel bir tedavi olarak araştırılmaktadır. Somatostatin reseptörleri, özellikle SSTR2 ve SSTR5, karaciğer kabarcıklarında izlenir ve yaraların gelişiminde ve bunlardan sıvı emisyonunda rol oynadığı hatırlanır. Pasireotid bu reseptörlere bağlanarak polikistik karaciğer hastalığı kistlerinin hacmini azaltabilir ve semptomları hafifletebilir.
Beklenen diğer onarıcı kullanımlarPasireotidEtkinlik sistemi göz önüne alındığında, insülinoma nedeniyle hipogliseminin uygulanması, gereksiz miktarda insülin salgılayan nadir görülen bir pankreas nöroendokrin büyümesi ve somatostatin reseptörleri ile iletişim kurabilen ve somatostatin basit tedavisine cevap verebilen işlevsiz hipofiz adenomlarının tedavisi yer alır.
Her şey hesaba katıldığında, Pasireotidin onarıcı kullanımları, ilginç aktivite bileşeni ve geniş reseptör kısıtlayıcı profili tarafından yönlendirilmektedir. Pasireotidin, somatostatin reseptörlerinin çeşitli alt tiplerine odaklanarak ve hormon salgılanmasını ve hücresel süreçleri değiştirerek Cushing hastalığı, akromegali ve diğer nöroendokrin bozukluklarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Pasireotide'nin terapötik uygulamalarının genişleyen kapsamı, NET'lerde, polikistik karaciğer hastalığında ve somatostatin reseptörlerinin hastalık patogenezinde yer aldığı diğer durumlardaki potansiyel kullanımıyla vurgulanmaktadır. Somatostatin reseptör sinyallemesinin karmaşıklığı ve çeşitli hastalıklardaki rolü daha iyi anlaşıldıkça, pasireotid çok çeşitli tıbbi durumlar için yararlı bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkabilir.
Referanslar:
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... ve Boscaro, M. (2012). Cushing hastalığında pasireotidin 12-aylık 3. aşama çalışması. New England Tıp Dergisi, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... ve Boscaro, M. (2018). Cushing hastalığında ayda bir pasireotidin etkinliği ve güvenliği: 12 aylık bir klinik çalışma. Lancet Diyabet ve Endokrinoloji, 6(1), 17-26.
3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Çalışma Grubu. (2014). Yeterince kontrol edilemeyen akromegalisi (PAOLA) olan hastalarda pasireotid ile oktreotid veya lanreotid ile tedaviye devam edilmesi: randomize, faz 3 çalışma. Lancet Diyabet ve Endokrinoloji, 2(11), 875-884.
4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Metastatik nöroendokrin tümörleri olan hastalarda pasireotid uzun etkili salınımının Faz II klinik denemesi. Endokrinle ilişkili kanser, 22(1), 1-9.
5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... ve Haug, AR (2020). İlerleyen metastatik nöroendokrin tümörleri olan hastalarda semptomatik kontrol için pasireotidin etkinliği ve güvenliği. Bilimsel raporlar, 10(1), 1-8.
6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... ve Meijer, C. (2020). Deri altından uygulanan pasireotid hızla emilir ve semptomatik polikistik karaciğer hastalığı olan hastalarda ortalama kalma süresi kısadır. Avrupa İlaç Metabolizması ve Farmakokinetiği Dergisi, 45(5), 633-641.
7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Cushing hastalığının pasireotid ile uzun süreli tedavisi: Faz III deneyinin açık etiketli uzatma çalışmasının 5-yıllık sonuçları. Endokrin, 57(1), 156-165.
8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. ve Weckbecker, G. (2002). SOM230: geniş somatotropin salınımını inhibe eden faktör (SRIF) reseptör bağlanmasına ve benzersiz bir antisekretuar profile sahip yeni bir somatostatin peptidomimetik. Avrupa Endokrinoloji Dergisi, 146(5), 707-716.
9. Schmid, HA (2008). Pasireotid (SOM230): geliştirme, etki mekanizması ve potansiyel uygulamalar. Moleküler ve hücresel endokrinoloji, 286(1-2), 69-74.
10. Cuevas-Ramos, D. ve Fleseriu, M. (2014). Somatostatin