ACTH(1-39) Peptit

Çekirdek işlevsel alan: N-terminal 1-24 amino asitleri, melanokortin 2 reseptörüne (MC2R) bağımsız olarak bağlanabilen ve aşağı akış sinyallerini etkinleştirebilen, tam biyolojik aktiviteye sahip olan reseptör bağlanma ve aktivasyon çekirdek bölgesidir; C terminali 25-39, moleküler stabilitenin korunmasından, in vivo metabolik hızın düzenlenmesinden ve reseptör bağlanma afinitesinin arttırılmasından sorumlu olan düzenleyici bölgedir.
Fiziksel ve kimyasal özellikler: suda, seyreltik hidroklorik asitte ve fosfat tampon çözeltisinde çözünür, pH 4.0-6.0 ortamında en iyi stabiliteye sahiptir, alkalin koşullar altında kolay peptit bağı hidrolizi ve yüksek sıcaklıklarda hızlandırılmış bozunma; Molekül, kantitatif tespit için kullanılabilen, 280 nm'de karakteristik bir UV absorpsiyon zirvesine sahip triptofan ve tirozin içerir.

ACTH (1-39), esas olarak ön hipofiz bezindeki adrenokortikotropik hormon hücreleri tarafından sentezlenip salgılanır, küçük bir miktarı da hipotalamus, plasenta ve bağışıklık hücreleri gibi dokular tarafından lokal olarak sentezlenir ve parakrin düzenlemesine katılır.
Öncü sentezi: POMC, proteaz bölünmesiyle üretilir ve POMC, alfa melanosit uyarıcı hormon (- MSH), beta lipofilin (- LPH) ve beta endorfinler gibi aktif peptitlere bölünerek birbiriyle ilişkili işlevlere sahip "POMC türetilmiş peptit ailesini" oluşturur.

Serbest bırakma modu: Her 1-2 saatte bir nabızla, sirkadiyen ritimle üst üste gelen nabız benzeri salınım - salgı, uykuya daldıktan sonra yavaş yavaş azalır, gece yarısı 0:00'dan 2:00'ye kadar en düşük noktasına ulaşır, sabah 4:00'den 8:00'e kadar hızla zirveye çıkar, gün içinde düşük bir seviyeyi korur ve uykuya daldıktan sonra tekrar azalır, tamamen glukokortikoid ritmiyle senkronize olur.
Yarı ömür ve metabolizma: Dolaşımdaki yarı-ömür yalnızca 7-12 dakikadır, yapay olarak sentezlenen ACTH'nin (1-39) intravenöz enjeksiyonunun yarı ömrü ise 10-25 dakikadır. Esas olarak karaciğer tarafından oksitlenir ve enzimatik olarak inaktive edilir, az miktarda böbrekler tarafından atılır. Metabolizmayı geciktirmek için kandaki çeşitli proteinlere bağlanabilir.

ACTH (1-39) salgılanması, hipotalamik hipofiz adrenal ekseni (HPA ekseni) tarafından hassas bir şekilde düzenlenir ve bazal salgı ile stres tepkisi arasındaki dengeyi korumak için bir "aktivasyon geri bildirimi" döngüsü oluşturur.
Yukarı akış aktivasyon faktörü:
Kortikotropin salgılayan hormon (CRH): ACTH sentezini ve salınmasını teşvik etmek için hipofiz adrenokortikotropik hormon hücrelerinin CRH reseptörüne bağlanan bir çekirdek aktive edici faktör olan hipotalamusun paraventriküler çekirdeği tarafından salgılanır.

ACTH'nin (1-39) temel fizyolojik işlevi, adrenal korteks zona fasikülata ve zona retikulata'nın hücre zarı üzerindeki MC2R'ye (G proteinine bağlı reseptör) spesifik olarak bağlanmak, aşağı yöndeki sinyal yollarını başlatmak ve steroid hormon sentezini teşvik etmektir.
Reseptör aktivasyonu: ACTH (1-39) N-terminali 1-24, MC2R'nin hücre dışı alanına bağlanarak reseptörde konformasyonel değişikliklere neden olur ve hücre içi Gs proteinini aktive eder.

cAMP PKA yolunun aktivasyonu: Gs proteini, adenilat siklazı (AC) aktive eder, cAMP üretmek için ATP'yi katalize eder, hücre içi cAMP konsantrasyonunu arttırır ve protein kinaz A'yı (PKA) aktive eder.
Aşağı yönde etki aktivasyonu: PKA fosforilasyonu üç temel hedefi aktive eder:
Steroid sentezi akut düzenleyici protein (StAR): kolesterolün dış zardan mitokondrinin iç zarına taşınmasını hız sınırlayıcı bir adımla destekler;

Steroid sentezler (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2), kolesterolün pregnenolon'a dönüşümünü katalize eder ve bu da glukokortikoidler ve androjenler üretir;
Fosforilaz: glikojen parçalanmasını teşvik eder, ATP ve NADPH üretir ve hormon sentezi için enerji ve indirgeyici güç sağlar.

ACTH (1-39), glukokortikoidlerin sentezi ve salgılanması için birincil düzenleyici faktördür, bazal koşullar altında bazal kortizol salgılanmasını sürdürür ve stres sırasında büyük kortizol salınımını yönlendirir, metabolik homeostazı ve stres adaptasyonunu korur.
Temel salgı bakımı: ACTH'nin fizyolojik konsantrasyonu, adrenal korteksi sürekli olarak uyarır, kortizolün bazal seviyesini (sabah 8: 138-690 nmol/L) korur ve şeker, yağ ve proteinin normal metabolizmasını sağlar.

Stresin neden olduğu dalgalanma: ACTH salgılanması stres sırasında 10-20 kat artabilir, kortizol salgısının 5-10 kat artmasına neden olur, 1700 nmol/L'nin üzerinde bir zirve ile stres sırasında enerji tedariği ve inflamasyonun engellenmesi ihtiyaçlarını karşılar.
Adrenal korteks beslenme fonksiyonu: ACTH'nin uzun süreli uyarılması, adrenal korteks fasikülünün ve retiküler bölgenin proliferasyonunu ve hipertrofisini teşvik ederek adrenal korteksin yapısal bütünlüğünü ve fonksiyonel aktivitesini korur; ACTH eksikliğinde adrenal korteks atrofisi ve hormon sentez yeteneği azalır.

ACTH (1-39), vücudun stres tepkisinin birincil başlatıcı faktörüdür. Fiziksel stres (travma, enfeksiyon, ağrı), psikolojik stres (endişe, korku, stres), metabolik stres (hipoglisemi, açlık) vb. kaynaklı sinyaller merkezi sinir sistemi aracılığıyla hipotalamusa iletilir, CRH-ACTH kortizol eksenini aktive eder, sistemik anti stres yanıtını başlatır ve vücudun uyum sağlama ve hayatta kalma yeteneğini geliştirir.

Hızlı tepki (birkaç dakika): Stres sinyalleri hipotalamik CRH salınımını tetikleyerek hipofiz bezinden ACTH salgılanmasını hızla uyarır. ACTH, kan dolaşımı yoluyla adrenal beze ulaşarak kortizolün hızlı salınımını sağlar, 15-30 dakika içinde zirveye ulaşır ve metabolizma, iltihaplanma ve bağışıklık gibi çoklu sistem stres adaptasyonunu başlatır.

Sürekli tepki (birkaç saatten birkaç güne kadar): Kronik stres sırasında, ACTH sürekli olarak darbeli bir şekilde salınır, kortizolün yüksek salgılanma durumunu korur, strese uyum süresini uzatır ve stres hasarını önler; Eş zamanlı olarak adrenal korteks hiperplazisini teşvik eder ve{0}uzun vadeli stres toleransını artırır.
Stresin sona ermesi ve iyileşme: Stres ortadan kaldırıldıktan sonra kortizol, negatif geri bildirim yoluyla CRH ve ACTH salgılanmasını inhibe ederek ACTH seviyelerinde hızlı bir düşüşe neden olur. Kortizol başlangıç ​​seviyelerine döner, stres tepkisini sonlandırır ve metabolik bozuklukları, bağışıklık baskılanmasını ve uzun-yüksek kortizolün neden olduğu diğer yan etkileri önler.

ACTH (1-39), kortizol aracılı metabolik yeniden programlama yoluyla enerji mobilizasyonunu ve tedarikini teşvik ederek stres sırasında beyin ve kalp gibi önemli organların enerji ihtiyaçlarını karşılar.
Glikoz metabolizması stresine uyum: Kortizol, hepatik glukoneogenezi (amino asitlerin, laktat ve gliserolün glikoza dönüştürülmesini) teşvik eder, periferik doku (kas, yağ) glikoz alımını engeller, kan şekerini artırır ve beyin ve kırmızı kan hücrelerinin tedarikine öncelik verir; Eş zamanlı olarak glikojen yıkımını teşvik eder, glikozu hızla serbest bırakır ve akut hipoglisemik strese yanıt verir.

Yağ metabolizması stres adaptasyonu: Kortizol lipazı aktive eder, yağ parçalanmasını teşvik eder, gliserol ve serbest yağ asitlerini serbest bırakır, gliserol glukoneogenez için kullanılır ve yağ asitleri kaslar ve kalp gibi organlar için enerji kaynağı olarak görev yapar; Eş zamanlı olarak yağ sentezini inhibe eder, yağ birikimini azaltır ve vücudun enerji rezervlerini harekete geçirir.
Protein metabolizması stres adaptasyonu: Kortizol, hepatik glukoneogenez ve akut faz protein sentezi için amino asitleri serbest bırakarak kas protein parçalanmasını teşvik eder; Kas protein sentezini inhibe eder, gerekli olmayan doku enerji tüketimini azaltır ve stres sırasında enerjinin verimli kullanımını sağlar.

ACTH(1-39) PeptitKortizol aracılı ve doğrudan etkinin ikili yolu yoluyla stres sırasında aşırı inflamatuar yanıtı ve immün aktivasyonu inhibe eder, inflamatuar hasarı ve otoimmün saldırıyı önler ve immün homeostaziyi korur.
Dolaylı anti-inflamatuar (kortizol aracılı): Kortizol, NF - κ B ve MAPK gibi inflamatuar sinyal yollarını inhibe ederek TNF -, IL-6 ve IL-1 gibi pro-inflamatuar faktörlerin salınımını azaltır; Enflamatuar hücrelerin (nötrofiller, makrofajlar) infiltrasyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder;

Prostaglandinler ve lökotrienler gibi inflamatuar aracıların sentezini azaltın ve inflamatuar hasarı hafifletin.
Doğrudan bağışıklık baskılaması (kortizolden bağımsız): ACTH (1-39) bağışıklık hücrelerinin (makrofajlar, T hücreleri, B hücreleri) MC2R/MC4R yüzeyine doğrudan bağlanır, NF - κ B yolunu inhibe eder ve proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını azaltır; Bağışıklık hücresi apoptozunu teşvik edin ve inflamatuar hücre infiltrasyonunu azaltın; T hücresi proliferasyonunu ve farklılaşmasını inhibe eder, otoantikor üretimini azaltır ve otoimmün hasarı önler.