Adrenerjik reseptörler, G protein-bağlı reseptörlerin üst ailesine aittir ve adrenerjik reseptörlerin farmakolojik etkilerinin altında yatan moleküler temeli oluşturur.norepinefrin tartarat. Doku dağılımındaki ve reseptör alt tipleri arasındaki aşağı yönlü sinyal yollarındaki farklılıklar, ilacın hedeflenen terapötik etkilerini belirler. Dolaşıma intravenöz girişin ardından ilaç, sistemik kan damarları, kalp ve sinir terminalleri dahil olmak üzere hedef dokulara hızla yayılır ve burada spesifik olarak aynı kökenli reseptörlere bağlanır ve aşağı yönde sinyal iletimini başlatır.

₁ reseptörleri, sistemik arteriyoller ve venüllerdeki vasküler düz kasların hücre zarlarında bol miktarda eksprese edilir; en yüksek yoğunluk kutanöz ve mukozal damarlarda, renal damarlarda, mezenterik damarlarda, serebral damarlarda ve iskelet kası damar sisteminde bulunur.

Bunun ₁ reseptörlerine bağlanması, reseptöre- bağlı Gq proteinlerini aktive eder ve aşağı yöndeki sinyalleşme basamaklarını tetikler; bu, vazokonstriksiyona ve artan periferik vasküler dirence aracılık eden temel mekanizmayı temsil eder. ₂ reseptörleri ağırlıklı olarak sempatik sinir terminallerinin presinaptik membranında bulunur, merkezi sinir sistemi ve vasküler düz kasta az miktarda ekspresyon bulunur.

Presinaptik ₂ reseptörlerine bağlandıktan sonra ilaç, negatif geri bildirim düzenlemesi uygulamak için inhibitör Gi proteinlerini aktive eder, sempatik sinir terminallerinden endojen norepinefrinin daha fazla salınmasını baskılar, aşırı sempatik aktivasyonu önler ve farmakolojik etkilerin kendi kendine düzenlenmesini sağlar.

₁ reseptörleri esas olarak kardiyomiyosit membranlarında, sinoatriyal düğümde ve atriyoventriküler düğümde yoğunlaşmıştır.

İlaçların ₁ reseptörlerine bağlanması, aşağı yöndeki sinyallere aracılık etmek ve miyokard kontraktilitesini ve kalp hızını yavaşça modüle etmek için Gs proteinlerini aktive eder. İlaç, ₁ reseptörlerine reseptörlere göre önemli ölçüde daha düşük afinite gösterdiğinden, kardiyak uyarıcı etkisi, vazokonstriktif etkisinden daha zayıftır ve önemli taşikardi oluşmaz. Bu, klinik pratikte diğer katekolaminlere göre üstün hemodinamik stabilitesinin temel nedenini oluşturmaktadır.

(I) Periferik Vazokonstriksiyon Mekanizması ve Periferik Direnç Düzenlemesi

Damar sistemi bunun ana hedefidir. İlaç, damar düz kasındaki ₁ reseptörlerini tamamen aktive ederek güçlü, geniş-spektrumlu vazokonstriksiyona neden olur. Mikro dolaşım seviyesinde, direnç damarları olan arteriyollerin daralması, toplam periferik direnci belirgin şekilde artırır; Kapasitans damarları olan venüllerin daralması, periferik kan göllenmesini azaltır ve venöz dönüşü artırır. Bu iki etki birlikte dolaşımdaki kan hacmini ve arter basıncını düzenler.

Vasküler yanıt dokular arasında kademeli bir şekilde değişir.

Kutanöz ve mukozal vazokonstriksiyon en belirgin olanıdır, periferik perfüzyonu etkili bir şekilde iyileştirir ve şokta görülen serin, nemli cildi tersine çevirir.

Renal ve mezenterik vazokonstriksiyon orta düzeydedir ve kalp ve beyin perfüzyonuna öncelik vermek için kanı daha az hayati olan iç organ yataklarından uzaklaştırır. Serebral ve koroner damarlar üzerindeki daraltıcı etkiler zayıftır; telafi edici kan basıncının yükselmesi bunun yerine bu bölgelerdeki perfüzyonu artırır. Bu hedeflenen vazokonstriksiyon modeli, şok- ile ilişkili vazodilatasyonu ve azalan periferik direnci tam olarak tersine çevirir, ortalama arteriyel basıncı hızla yükseltir ve-stabil bir sistemik basınç gradyanını yeniden oluşturur.

(II) Çift Yönlü Kardiyak Düzenleme Mekanizması

Norepinefrin tartaratdoğrudan farmakolojik etki ve dolaylı refleks modülasyonunu içeren çift yönlü kardiyak etkiler gösterir. İlaç doğrudan miyokardiyal ₁ reseptörlerini aktive eder, hücre içi adenilil siklazı uyarır, siklik adenosin monofosfat (cAMP) konsantrasyonlarını yükseltir, zarlar arası kalsiyum akışını arttırır ve böylece miyokardiyal kontraktiliteyi arttırır, iletimi hızlandırır ve atım hacmini orta derecede yükseltir.

Dolaylı refleks yolu kardiyak düzenlemeye hakimdir. İlacın neden olduğu güçlü periferik vazokonstriksiyon, arteriyel basıncı hızla yükseltir, karotid sinüs ve aortik arktaki baroreseptörleri uyarır, vagal refleksi aktive eder ve sempatik çıkışı baskılar.

Net sonuç bradikardi ve miyokardiyal oksijen ihtiyacının azalmasıdır. Bu birleşik "pozitif inotropi artı kalp-yavaşlama hızı" profili, kalp yükünü önemli ölçüde artırmadan kan basıncının artmasına olanak tanır ve taşiaritmiler ve miyokardiyal iskemi gibi olumsuz olayları etkili bir şekilde azaltır. Bu nedenle kalp fonksiyon bozukluğu ile komplike olan şok veya hipotansiyonu olan hastalar için uygundur.

Genel olarak ilaç, kardiyak performansı korurken dolaşım stabilizasyonunu destekleyerek kalp debisi üzerinde ılımlı bir etki gösterir.

(III) Nöroendokrin Negatif Geri Beslemenin Mekanizması

İlaç, periferik dolaşım etkilerinin ötesinde, sempatik sinir terminalleri üzerindeki presinaptik ₂ reseptörlerini aktive ederek nöroendokrin negatif geri bildirimi başlatır. ₂ reseptör aktivasyonu, adenilil siklazı inhibe etmek, intraterminal cAMP konsantrasyonlarını düşürmek, kalsiyum akışını azaltmak ve nörotransmitterlerin veziküler salınımını baskılamak için Gi proteinleri aracılığıyla etki eder.

Bu, endojen norepinefrin ve epinefrinin aşırı salgılanmasını engeller. Mekanizma, aşırı hipertansiyonu önlemek için ekzojen ilacın baskılayıcı etkisini dengeler, aynı zamanda sürekli sempatik aşırı aktivasyonu kısıtlar ve katekolamin- aracılı vazospazmı ve miyokardiyal hasarı sınırlandırır, böylece nöroendokrin homeostazisini korur.

Makroskobik farmakolojik etkileri temel olarak hedef hücrelerdeki spesifik hücre içi sinyalleşme basamaklarının aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Reseptör alt tipleri arasındaki farklı G proteini eşleşmesi, farklı hücresel tepkiler üreterek tam moleküler etki mekanizmasını oluşturur.

₁ reseptör- aracılı vazokonstriktif yol: ₁ reseptörlerine ilaç bağlanması, Gq proteinlerini aktive ederek fosfatidilinositol bisfosfatın inositol trisfosfat (IP₃) ve diasilgliserole (DAG) hidrolizini teşvik eder. IP₃, hücre içi depolardan kalsiyum salınımını tetikler ve sitozolik serbest kalsiyum konsantrasyonlarını yükseltir;DAG, protein kinaz C'yi aktive eder ve kalsiyum-bağımlı kasılma tepkilerini sinerjistik olarak güçlendirir.

Kalsiyum troponin'e bağlanarak miyofilamentin vasküler düz kasta kaymasını sağlar ve sonuçta vazokonstriksiyona ve periferik direncin artmasına neden olur.

₂ reseptör- aracılı inhibitör yol: aktive edilmiş ₂ reseptörleri Gi proteinlerine bağlanır, adenil siklazı inhibe eder, hücre içi cAMP'yi düşürür, protein kinaz A aktivitesini azaltır, sinir terminallerinde kalsiyum akışını azaltır ve negatif geri bildirimi tamamlamak için nörotransmitter salınımını baskılar. Bu yol aynı zamanda aşırı vasküler düz kas kasılmasını da hafifçe sınırlayarak ₁ reseptörlerinden gelen güçlü daraltıcı sinyali dengeler ve mikro dolaşım tıkanıklığını önler.

₁ reseptör-aracılı miyokardiyal düzenleyici yol: aktif ₁ reseptörleri Gs proteinlerine bağlanır, adenilil siklazı uyarır, miyokardiyal cAMP düzeylerini yükseltir ve protein kinaz A'yı aktive eder. Bu, kardiyomiyosit membranlarında L- tipi kalsiyum kanallarını açar, kalsiyum akışını arttırır ve kontraktiliteyi artırır; aynı zamanda hafif pozitif inotropi üretmek için sinoatriyal otomasiteyi ve atriyoventriküler iletimi hızlandırır. Yolun doğrudan etkisi orta düzeydedir ve kan basıncının yükselmesiyle tetiklenen vagal barorefleks tarafından kısmen dengelenir, dolayısıyla aşırı kardiyak stimülasyon meydana gelmez.