Mikofenolik Asit CAS 24280-93-1

Mikofenolik asitesterleşme sonrasında tıpta kullanılabilecek biyoaktif bir bileşiktir. İnozin monofosfat dehidrojenazın (IMPDH) rekabetçi olmayan, tersine çevrilebilir bir inhibitörü olarak de novo pürin sentez yolunda önemli bir rol oynar. Başlangıçta mikofenolat mofetilin oral biyoyararlanımını iyileştirmek amacıyla öncü ilaç olarak geliştirildi. Günümüzde yaygın olarak Mikofenolat mofetil (MMF) olarak bilinen Mikofenolat mofetil, mikofenolat mofetilin bir ester formudur ve klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır.

Organ nakli alanındaki uygulama en önemli kullanım alanlarından biridir. Organ nakli sonrasında insan vücudunun orijinal dokularına ait olmayan yabancı organlar, bağışıklık sistemini uyararak lokal inflamasyona neden olarak ret reaksiyonlarına yol açabilir. T ve B hücrelerinin çoğalmasının ve aktivitesinin engellenmesiyle bağışıklık sisteminin saldırısı azaltılır ve ret reaksiyonları etkili bir şekilde önlenir.

(2) Kalp, akciğer, karaciğer ve diğer organ nakli: Böbrek naklinin yanı sıra kalp, akciğer, karaciğer ve diğer organların postoperatif immünosüpresif tedavisinde de yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca ret reaksiyonlarını azaltabilir ve nakledilen organların hayatta kalma oranını artırabilir. Organ nakli sonrasında sadece bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi için değil, aynı zamanda çeşitli otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılabilir. Bu hastalıklar genellikle uzun süreli tedavi ve yönetim gerektiren-kronik hastalıklar olarak ortaya çıkar.

(2) Sjogren sendromu: Sjogren sendromu esas olarak ekzokrin bezlerini, özellikle de tükürük ve gözyaşı bezlerini tutan kronik inflamatuar bir otoimmün hastalıktır. Bağışıklık sisteminin ekzokrin bezlere anormal saldırısını baskılayarak ve glandüler inflamasyonu ve geri dönüşü olmayan hasarı azaltarak hastalarda ağız ve göz kuruluğu gibi rahatsız edici semptomları etkili bir şekilde iyileştirebilir.

(3) Romatoid artrit: Eklem iltihabı ile karakterize kronik bir otoimmün hastalık olan romatoid artrit için adjuvan tedavi olarak da kullanılabilir. T ve B hücrelerinin anormal proliferasyonunu ve aktivitesini spesifik olarak inhibe ederek hastaların yaşam kalitesini artırır, böylece eklem iltihabını, şişmeyi ve doku hasarını azaltır ve eklem lezyonlarının ilerlemesini geciktirir.

(4) Diğer otoimmün hastalıklar: Yukarıda-belirtilen hastalıklara ek olarak, pemfigus vulgaris, dirençli sistemik lupus eritematozus, immünoglobulin A nefropatisi, küçük damar vasküliti ve sedef hastalığı gibi diğer çeşitli otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılabilir. Bu kronik otoimmün hastalıkların tedavisi genellikle uzun-dönemli düzenli ilaç kullanımını gerektirir ve dozajın zamanında ayarlanması için tedavi süresi boyunca hastanın durumundaki değişikliklerin ve olası advers reaksiyonların yakından izlenmesi gerekir. Bağışıklık baskılayıcı etkilerinin yanı sıra antiviral, antifungal, antibakteriyel ve antikanser etkileri gibi geniş-spektrumlu etkileri de vardır. Bu özellikler onu çeşitli hastalıkların tedavisinde potansiyel olarak değerli kılmaktadır.

(2) Antifungal etki: Ayrıca bazı patojenik mantarlar üzerinde belirli bir önleyici etkiye sahiptir ve bu mantarların neden olduğu enfeksiyonların tedavisine yardımcı olmak için kullanılabilir. Bununla birlikte, mantar önleyici aktivitesinin nispeten zayıf olduğu ve istenen terapötik etkiyi elde etmek için genellikle diğer yüksek-verimli mantar önleyici ilaçlarla birleştirilmesi gerektiği unutulmamalıdır.

(3) Antibakteriyel etki: Aynı zamanda az sayıda spesifik bakteri üzerinde de belirli bir önleyici etkiye sahiptir, ancak antibakteriyel spektrumu nispeten dardır ve yaygın patojenik bakterilerin çoğuna karşı etkili değildir. Bu nedenle, bakteriyel enfeksiyonların klinik tedavisinde terapötik etkiyi artırmaya yardımcı olmak için genellikle adjuvan tedavi ilacı olarak kullanılır.

(4) Anti-kanser etkisi: Son yıllarda ilgili araştırmalar, bunun belirli tümör türlerinin tedavisinde potansiyel uygulama değerine sahip olduğunu buldu. Tümör hücrelerinin anormal proliferasyonunu ve aktivitesini spesifik olarak inhibe ederek ve tümör hücrelerinin apoptozunu indükleyerek anti-kanser etkileri gösterir. Ancak spesifik uygulama kapsamı, optimum dozaj ve tümör tedavisindeki gerçek terapötik etkisi göz önüne alındığında,{5} daha ayrıntılı araştırmalara ve klinik araştırmalara hâlâ ihtiyaç vardır.

absorbe

metabolize etmek

MPA, üridin difosfat glukoziltransferaz (UGT) tarafından inaktif mikofenolat glukuronide (MPAG) metabolize edilir. Karaciğer, UGT için en aktif organdır ve MPA metabolizmasının ana bölgesidir.

Bullingham ve ark. ilaçtan sonraki 1 saat içinde MPAG'nin plazma konsantrasyonunun aynı anda MPA konsantrasyonundan daha düşük olduğunu, ancak daha sonra birkaç kat daha yüksek olduğunu buldu. Ortalama MPAGt1/2, MPA'ya benzerken, toplam MPAGAUC, MPA'dan dört ila beş kat daha yüksektir ve buna bağlı olarak ortalama plazma temizlenme oranı, MPA'dan dört ila beş kat daha düşüktür.

1990'ların sonlarında Shipkova ve ark. nakil alıcılarının kanından MPA'nın diğer iki metabolitini izole etti: mikofenlik asit asil glukonik asit (AcMPAG) ve mikofenlik asit fenil glukonik asit (MPAG1'ler). MPAG1'lerin IMPDH üzerinde inhibitör etkisi yoktur ve immün yanıtlara katılmazlar; İn vitro deneyler, AcMPAG'nin rekombinant insan tip II IMPDH'yi (rh IMPDH-II) inhibe edebildiğini ve lenfosit proliferasyonunu baskılayabildiğini göstermiştir (3,4). Öte yandan AcMPAG, bağışıklık ve toksik mekanizmaları olarak kabul edilen plazma proteinlerine ve diğer makromoleküllere kovalent olarak bağlanabilmektedir.

Enterohepatik dolaşım

Çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein 2 (MRP2), karaciğer hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir ve işlevi, endojen konjugatları ve ilaç metabolitlerini safraya salgılamaktır. Kobayashi ve ark. MPAG'nin safra atılımının tamamlanmasının MRP2'ye bağlı olduğunu doğruladı. Serbest MPA (fMPA) da MRP2 için bir substrattır, ancak MRP2'nin MPA'ya göre MPAG'yi tercih ettiği görülmektedir. Safra ince bağırsağa girdiğinde MPAG, mikroorganizmaların etkisi altında MPA'ya parçalanır ve sistemik dolaşıma yeniden emilir.

Bu süreç, MPA'nın enterohepatik dolaşımı (EHC) olarak bilinir ve ilaç süresi eğrisi üzerinde uygulamadan 6-12 saat sonra ortaya çıkan ikinci bir zirveyi (ilk zirveden daha küçük) gösterir. EHC'nin MPA-AUC'yi ortalama %37 artırabildiği doğrulanmıştır. Araştırmalar, MPAEHC etkisinin MMF'nin in vivo metabolizmasını önemli ölçüde etkilediğini göstermiştir. Kolit, ishal ve antibiyotikler gibi vücutta safra sekresyonunu ve atılımını etkileyen faktörler, bağırsak emilim fonksiyonunu ve/veya bağırsak mikrobiyotasının sayısını değiştirebilir ve bunların tümü, MMF'nin in vivo metabolizmasında önemli değişikliklere neden olabilir.

Elemek

MPAG böbrek tübülleri yoluyla salgılanır ve idrarla atılır. Radyoaktif işaretli MMF'nin ağız yoluyla uygulanması, uygulanan dozu tamamen geri kazanabilir; %93'ü idrarda ve %6'sı dışkıda meydana gelir. Büyük bir kısmı idrarla MPAG şeklinde atılır ve çok küçük bir kısmı da idrarla MPA şeklinde atılır.

Shaw ve ark. MPA temizleme oranını üç faktörün düzenlediğine inanılmaktadır: (1) karaciğerde ve gastrointestinal sistemde UGT; (2)MPA-EHC; (3) MPA ayrışma derecesi. MPA klirens oranında önemli değişikliklere neden olabilen veya bununla ilişkili faktörler arasında akut veya kronik böbrek yetmezliği, CsA ve kortikosteroidler gibi eşlik eden immün baskılayıcılar ve transplantasyondan sonraki süre yer alır. Bir diğer olası faktör ise ırk farklılıklarıdır.

Ücretsiz MPA

Bağlanma oranıMikofenolik Asitalbümine oranı yaklaşık %97'dir ve stabil nakil hastalarının fMPA'sı, toplam MPA'nın %1-3'ünü oluşturur. IMPDH'nin inhibisyonu ve mitojenle uyarılan lenfosit proliferasyonunun inhibisyonu, fMPA konsantrasyonuna bağlıdır. Albümine bağlanma özellikleri ve hasta faktörleri fMPA ve fMPA AUC'sini önemli ölçüde değiştirebilir.

Shaw ve ark. serbest MPA konsantrasyonunun ve toplam MPA konsantrasyonunun ölçülmesinin MPA maruziyetinin ölçülmesine yardımcı olabileceğine ve aşağıdaki faktörlerin MPA'nın albümine bağlanma oranını önemli ölçüde azaltabileceğine inanılmaktadır: (1) böbrek transplantasyonundan sonra erken böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar; (2) Kronik böbrek yetmezliği olan hastalar; (3) Karaciğer nakli sonrası erken postoperatif hastalar; (4) Albümini düşük ve/veya bilirubini yüksek olan hastalar. Pediatrik böbrek transplantasyonuna ilişkin bir çalışmada, fMPA EAA'nın MMF ile ilişkili yan etkilere neden olan önemli bir faktör olduğu ve doz 0,4 mg/L'den yüksek olduğunda lökopeni veya enfeksiyon riskinin arttığı bulunmuştur.

Mikofenolik asit (MPA), başlangıçta mantarlardan izole edilen, önemli farmakolojik aktiviteye sahip doğal bir üründür. Bir bağışıklık bastırıcı olarak, organ nakli sonrasında anti-rejeksiyon terapisinde yaygın olarak kullanılır ve ayrıca antiviral, anti-tümör ve anti-inflamatuar etkiler gibi çeşitli biyolojik aktiviteler de sergiler. MPA'nın keşfi, bilim adamlarının mantarların metabolitlerini incelemeye başladığı 19. yüzyılın sonlarına kadar uzanabilir. 1893 yılında İtalyan bilim adamı Bartolomeo Gosio, üzerinde çalışırken ilk kez Penicillium mantarlarının kültür ortamından antibakteriyel aktiviteye sahip bir madde izole etti.

Gosio, maddenin Bacillus anthracis'in büyümesini engelleyebileceğini keşfetti ancak o zamanki analitik tekniklerdeki sınırlamalar nedeniyle kimyasal yapısını tam olarak tanımlayamadı. Bu maddenin daha sonra MPA olduğu doğrulandı, ancak Gosio'nun araştırmasının geniş çapta yayılmaması nedeniyle, MPA'nın gerçek kaşiflerinin genellikle daha sonraki araştırmacılar olduğu düşünülüyor. 20. yüzyılın başında mikrobiyoloji ve organik kimyanın gelişmesiyle birlikte bilim adamları mantar metabolitlerini sistematik olarak incelemeye başladılar.

1913 yılında Amerikalı bilim adamları Alsberg ve Black, Penicillium stolonifera'nın kültür ortamından asidik bir madde izole ederek buna "mantarlar tarafından üretilen fenolik asit" anlamına gelen "mikofenolik asit" adını verdiler. Antibakteriyel özelliklerini ön olarak tanımlamışlardır ancak kesin yapıları henüz belirlenmemiştir. MPA'nın kimyasal yapısının tanımlanması uzun bir süreçten geçmiştir. 1940'larda ve 1950'lerde kromatografi teknolojisinin ve spektroskopik analizin (ultraviyole, kızılötesi ve nükleer manyetik rezonans gibi) gelişmesiyle bilim adamları, karmaşık doğal ürünlerin yapılarını daha doğru bir şekilde analiz edebildiler.