Marbofloksasin Sıvısı

Tip II topoizomeraz olarak da bilinen bakteriyel DNA giraz, bakteriyel DNA replikasyonu ve transkripsiyon süreçlerinde iki alt birim A ve B ile anahtar bir enzimdir. Mabofloksasin esas olarak enzimin A alt birimi üzerinde etki eder ve DNA, topoizomeraz ve kinolon ilaçlardan oluşan üçlü bir kompleks oluşturarak bakteriyel DNA girazın aktivitesini inhibe eder. Bu etki, bakteriyel DNA'nın normal replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar, DNA sentezini bloke eder ve bakteri hücrelerinin normal şekilde bölünmesini ve çoğalmasını önleyerek sonuçta bakteriyel ölüme yol açar.

Gram negatif bakterilerde, Mapofloksasinin ana hedefi DNA girazdır. Örneğin, çoğu Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ve diğer Escherichia coli için, mapofloksasin, DNA girazlarının aktivitesini etkili bir şekilde inhibe edebilir, bakteriyel DNA replikasyonunu önleyebilir ve güçlü bir bakterisidal etki gösterebilir. Mabofloksasin aynı zamanda Pasteurella multocida'nın DNA girazını inhibe ederek antibakteriyel etki de sağlayabilir.

2. Bakteriyel tip IV topoizomerazın inhibisyonu

Mapofloksasin, tip II topoizomerazın yanı sıra bakteri hücrelerinde tip IV topoizomeraz üzerinde de inhibitör etkiye sahiptir. Tip IV topoizomeraz ayrıca bakteriyel DNA metabolizmasında da önemli bir rol oynar ve bunun mapofloksasin tarafından inhibisyonu, bakteriyel DNA'nın normal fizyolojik fonksiyonlarına daha fazla müdahale ederek antibakteriyel etkisini arttırır. Çoklu topoizomerazlar üzerindeki bu inhibitör etki, mapofloksasinin antibakteriyel aktivitesini bakterilere karşı daha kapsamlı ve etkili hale getirir.

Mabofloksasin geniş bir antibakteriyel spektruma sahiptir ve geniş spektrumlu Gram pozitif bakterilere (özellikle Staphylococcus), Gram negatif bakterilere (Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Morgan Stanley, Proteus mirabilis, Shigella spp., Actinobacillus pleuropneumoniae gibi) karşı etkilidir. Bordetella brosheptika, Pasteurella multocida, Klebsiella spp., Haemophilus spp., vb.) ve mikoplazma.

Diğer antibakteriyel ilaçlarla karşılaştırıldığında, Mapofloksasinin antibakteriyel mekanizması farklıdır, bu nedenle özellikle florokinolon olmayan antibiyotiklerle çapraz direnç olasılığı çok düşüktür. Örneğin, Staphylococcus aureus gibi eritromisin, lincomycin, kloramfenikol, doksisiklin ve sülfonamid ilaçlara karşı kısmi direnç geliştiren bazı patojenik bakteriler, siprofloksasine karşı hala duyarlıdır. Bunun nedeni, Mapofloksasinin benzersiz antibakteriyel mekanizmasının, bu ilaçların direnç mekanizmalarından etkilenmeden antibakteriyel etkilerini etkili bir şekilde ortaya koymasına olanak sağlamasıdır.

4. Antibakteriyel etkinin tezahürü

Mabofloksasin, yukarıdaki antibakteriyel mekanizma yoluyla bakterileri hızla öldürebilir. Hassas bakteriler maruz kaldıktan sonra 20-30 dakika içinde ölüme neden olabilir. Klinik uygulamada marbofloksasin, derin ve yüzeysel deri enfeksiyonları, köpeklerde idrar yolu enfeksiyonları, kedilerde deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, akut üst solunum yolu enfeksiyonları, sığır ve koyun mastitisi ve domuz mastitis uteritis no süt sendromu gibi hassas bakterilerin neden olduğu çeşitli hayvan bulaşıcı hastalıklarını tedavi etmek için kullanılabilir.

Yöntem 1: Hammadde olarak 2,3-difloro-6-nitrofenol kullanılarak sentez rotası

1. Sentez adımlarına genel bakış
2,3-difloro-6-nitrofenolden başlayarak, önce katalitik hidrojenasyon indirgemesine tabi tutuldu ve ardından N-(2-hidroksi-3,4-diflorofenil) azometilenbropan dietil ester elde etmek üzere dietil etoksimetilmalonat (EMME) ile reaksiyona sokuldu. Bu ürün, saflaştırma gerektirmedi ve etil 6,7-difloro-4-hidroksi-8benziloksi-3-kinolinkarboksilat elde etmek için Gould Jacobs siklizasyon reaksiyonuna ve hidroksil korumasına tabi tutuldu. Daha sonra, amin reaktifi O - (2,4-dinitrofenil) hidroksilaminin etkisi altında, 1 pozisyonunda nitrojenlenir, ardından amino koruması, hidrojenasyon benzil hidrolizi ve korumanın kaldırılmasıyla ara ürün 6 elde edilir. Ara ürün 6, iki şekilde hazırlanabilen Ara ürün 7'yi elde etmek için poliformaldehit ile siklize edilir: ilk olarak, Ara ürün 7, N-metilpiperazin ile doğrudan yoğunlaştırılarak elde edilebilir. Mabofloksasin; İkinci olarak, 7 önce tribütilboronik asit ester ile reaksiyona girerek bir şelat oluşturur ve daha sonra metil piperazin ile yoğunlaşarak haritafloksasin elde edilir.

2. Sentez yöntemlerinin özellikleri
Bu rotanın birden fazla adımı vardır, genel verimi düşüktür ve aminasyon reaktifi O - (2,4-dinitrofenil) hidroksilamin patlamaya yatkındır, bu da onu yalnızca laboratuvarda küçük-ölçekli hazırlama için uygun hale getirir ve endüstriyel değeri yoktur. Laboratuvar araştırmalarında bu yol, haritafloksasinin sentez sürecinin mekanizmasını araştırmak ve incelemek için kullanılabilir, ancak güvenlik ve verim sorunları nedeniyle büyük ölçekli üretimin ihtiyaçlarını karşılamak zordur.

Yöntem 2: Hammadde olarak 2,3,4,5-tetraflorobenzoik asit kullanan sentez yolu

1. Sentez adımlarına genel bakış
Asil klorlama reaksiyonu: 2,3,4,5-tetraflorobenzoik asitten başlayarak, ara ürün 9, asil klorlama yoluyla elde edilir.
Sonraki reaksiyon yolu bir: Ara ürün 9, 3-dialkilaminoetil akrilat ile reaksiyona girebilir ve daha sonra ara ürün 10'u elde etmek için amin değişimine tabi tutulabilir; Ara ürün 10, etanol magnezyum/etil asetat çözeltisi içinde 3- (N-metilhidrazid) akrilik asit etil ester (17) ile yoğunlaştırma yoluyla da elde edilebilir. Ara ürün 9 ayrıca geleneksel yöntemler kullanılarak dietil malonat ile açillenebilir ve p-toluensülfonik asit ile dekarboksillenebilir. Etoksi ikameli benzoil etil akrilat (11) elde etmek için asetik anhidrit varlığında trietil ortoformat ile yoğunlaştırılabilir; bu daha sonra ara ürün 10'u elde etmek için amin ile değiştirilir. Ara ürün 10, ara ürün 12'yi elde etmek için molekül içi nükleofilik ikame reaksiyonuna ve siklizasyona tabi tutulur. Ara ürün 12, N-metilpiperazin ile yoğunlaştırılır ve hidrolize edilir. Ara ürün 13'ü elde etmek için konsantre KOH çözeltisinde 72 saat süreyle bekletilir. Ara ürün 13, formaldehit/formik asit çözeltisi içinde siklizasyona tabi tutularak bir tuz oluşturulur ve bu daha sonra, haritaoksloksasin elde etmek üzere amonyaklı su ile nötralize edilir.

Sonraki reaksiyon yolu 2: Ara ürün 14, ara ürün 11'in NaF etkisi altında amin değişimi yoluyla siklizasyonuyla elde edilir; Alternatif olarak, ara ürün 14, ara ürün 12'den aldehit grubunun çıkarılmasıyla elde edilebilir. Ara ürün 14 ayrıca iki yöntemle de hazırlanabilir: ilk olarak ara ürün 15, N-hidroksimetilasyon reaksiyonuyla elde edilir ve daha sonra tetrahidrofuran/tetrabutilamonyum florür çözeltisi içinde yoğunlaştırılıp ara ürün 7'ye siklize edilir ve son olarak N-metilpiperazin ile ikame edilerek elde edilir haritafloksasin; İkinci yöntem, önce piperazin ve daha sonra sodyum hidrit/benzil alkol ile reaksiyona girerek ara ürün 16'yı elde etmektir; bu ürün hidrolize edilir ve daha sonra haritafloksasin elde etmek için formaldehit ile siklize edilir.

2. Sentez yöntemlerinin özellikleri
Literatürde 5 numaralı ara üründen 9 numaralı ara ürüne ve daha sonra 11, 10, 12, 13 ve 1 numaralı ara ürünlere kadar toplam verimin %32'ye ulaşabildiği ve bunun da endüstriyel değeri olduğu bildirilmektedir. Bu yol, haritafloksasini bir dizi kimyasal reaksiyon yoluyla nispeten yüksek verimle etkili bir şekilde sentezleyebilir ve bu da onu büyük-ölçekli üretim için uygun hale getirir. Fiili üretimde, belirli üretim koşullarına ve gereksinimlerine göre haritafloksasin hazırlamak için uygun müteakip reaksiyon yolları seçilebilir.

3. Geliştirilmiş sentez süreci
Sentez adımlarına genel bakış
Etil 6,7,8-trifloro-1,4-dihidro-1-(N-metilformamid)-4-okso-3-kinolinkarboksilattan başlayarak ham haritafloksasin, birleştirme, Dealdehidrasyon ve Eschweiler Clarke metilasyon siklizasyonu yoluyla hazırlandı ve son olarak haritaofloksasin elde etmek için rafine edildi. Sentez işlemi sırasında, N-metilpiperazin bağlanması ve Dealdehit reaksiyonu eş zamanlı olarak gerçekleştirilir, bu da ayırma ve saflaştırma için ara adımlara gerek kalmadan tek adımlı bir reaksiyon senteziyle sonuçlanır.

4. Sentez yöntemlerinin özellikleri
Bu proses rotası düşük hammadde maliyetlerine, güvenli ve çevre dostu proseslere sahip olup, benzer ürünlere kıyasla mükemmel kalite ve performansa sahip ürünler üretmektedir. Büyük bir pazar talebi ve güçlü bir rekabet gücü var. Bu iyileştirilmiş sentez süreci, üretim sürecini basitleştirir, üretim maliyetlerini azaltır ve ürün kalitesini ve pazar rekabet gücünü artırır; bu, Mapofloksasinin büyük-ölçekli üretimi ve uygulaması için büyük önem taşır.

Yöntem 3: Tetraflorobenzoik asitten başlayan başka bir sentetik yol

1. Sentez adımlarına genel bakış
Ara madde sentezi: Tetraflorobenzoik asitten başlayarak, ara madde 3- (metilbenzilamino) -2-(2,3,4,5-tetraflorobenzoil) akrilik asit etil ester, asilasyon, Michael ilavesi ve nükleofilik ikame reaksiyonları yoluyla elde edilir; Daha sonra, 6,7,8-trifloro-1,4-dihidro-1-(N-metilformamid)-4-okso-3-kinolinkarboksilik asit etil ester ara maddesini oluşturmak için amin değişimi ve bir siklizasyon reaksiyonu meydana gelir.
Mabofloksasin Sentezi: Ara ürün, etil 6,8-difloro-1,4-dihidro-1-(N-metilformamid)-7-(4-metil-1-piperazin)-4-okso-3-kinolinat elde etmek için N-metilpiperazin ile ikame edilir; bu daha sonra hidrolize edilir ve Mabofloksasin ürününü elde etmek üzere siklize edilir.

2. Sentez yönteminin özellikleri:
Bu makale, reaksiyonun her aşamasına ilişkin ayrıntılı bir araştırma ve çalışma gerçekleştirmiş ve optimal reaksiyon koşullarını elde ederek, Mapofloksasinin endüstriyel üretimi için sağlam bir temel oluşturmuştur. Sentezlenen ürün, marboksoksasin ve ana ara maddeleri, sırasıyla FT-IR, DSC ve 1H-NMR ile karakterize edildi. Aynı zamandamarbofloksasin sıvısıAvrupa Farmakopesi gerekliliklerine göre test edilmiş olup, marboxoksasinin ürün kalitesinin Avrupa Farmakopesi gerekliliklerini karşıladığını kanıtlamıştır. Bu sentetik yol, detaylı reaksiyon koşulu araştırması ve kalite testleri aracılığıyla, Mapofloksasinin sentez kalitesini ve endüstriyel üretiminin fizibilitesini sağlar.