İmatinib CAS 152459-95-5

Gleevec'in sentezi genellikle spesifik başlangıç ​​materyallerinden başlar, birden fazla ara ürünün sentezi ve dönüşümünden geçer ve sonunda hedef ürün elde edilir. Aşağıda tipik bir sentez yolunun ve onun temel adımlarının kısa bir açıklaması yer almaktadır:

Sentez yöntemi, hammadde olarak 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamit kullanır ve ara madde 4-hidroksimetil-N-(3-guanidino-4-metilfenil) benzamid (II) elde etmek için siyanamid ilavesini kullanır. Ara madde (II), ara madde 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (III) elde etmek üzere 3-(3-dimetilaminopropinil) piridin ile yoğunlaştırılır. Ara madde (III), ara madde 4-[ikame edilmiş benzensülfonil metil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid elde etmek üzere ikame edilmiş benzensülfonil klorür ile reaksiyona girer. Son olarak ara ürün (IV), Gleevec (V)'i elde etmek için metil piperazin ile reaksiyona girer. Bu yol basit bir prosese, yumuşak koşullara, yüksek ürün saflığına, yüksek verime, düşük maliyete sahiptir ve endüstriyel üretime elverişlidir.

Gleevec sentezi için ayrıntılı adımlar ve kimyasal denklemler

Bu ürün bir fenilalanin türevidir ve yeni bir tirozin kinaz inhibitörüne aittir. Kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarının yaklaşık %95'i pH kromozomu pozitiftir; bu, kromozom 9 üzerindeki onkogen ABL'nin, kırılma noktası kümelenme bölgesi (BCR) olarak adlandırılan kromozom 22 üzerindeki onkogenin bir segmentine ektopik olduğu anlamına gelir. İki gen, normal C-ABL proteini p-150 ile karşılaştırıldığında daha yüksek tirozin kinaz aktivitesine sahip olan ve lökosit proliferasyonunu uyararak lösemiye yol açabilen füzyon proteini p-210'u üretmek için yeniden birleşir. Bu ürün, ABL tirozin kinazın aktivitesini hem in vitro hem de in vivo olarak güçlü bir şekilde inhibe eder, özellikle ABL ekspresyonunu ve BCR-ABL hücrelerinin proliferasyonunu baskılayarak CML tedavisi için uygun hale getirir. Ek olarak bu ürün, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve kök hücre faktörü (SCF) reseptörlerinin tirozin kinazlarını da inhibe edebilir ve PDGF ve SCF'nin aracılık ettiği biyokimyasal reaksiyonları inhibe edebilir, ancak epidermal büyüme faktörü gibi diğer uyarıcı faktörlerin sinyal iletimini etkilemez.

CYP3A4 inhibitörü: Sağlıklı deneklerde tek doz ketokonazol (CYP3A4) inhibitörü alındıktan sonra, Gleevec'e ilaç maruziyeti önemli ölçüde arttı (ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve Gleevec eğrisinin altındaki alan (EAA) sırasıyla %26 ve %40 arttı). İtrakonazol, eritromisin ve klaritromisin gibi diğer CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulama deneyimi yoktur.

CYP3A4 indükleyicisi: Sağlıklı gönüllüler rifampisin aldıktan sonra, Gleevec klerensi 3,8 kat (%90 güven aralığı=3.5-4.3 kat) arttı, ancak Cmaks, AUC (0-24) ve AUC (0-8) sırasıyla %54, %68 ve %74 azaldı. Klinik çalışmalarda, fenitoinin eşzamanlı uygulanmasının Gleevec'in plazma konsantrasyonunda bir azalmaya yol açtığı ve bunun da etkinliğin azalmasına neden olduğu bulunmuştur. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfofenitoin, fenobarbital ve fenobarbital gibi enzim kaynaklı anti epileptik deus (EIAE'ler) ile tedavi edilen malign glioma hastalarında da benzer sonuçlar gözlendi. EIAED'lerin farklı zamanlarda alınmasıyla karşılaştırıldığında Gleevec'in EAA'sı %73'e düştü. Deksametazon, ketamin, fenobarbital vb. gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri de benzer sorunlara sahip olabilir; dolayısıyla Gleevec ve CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Yayınlanan iki çalışmada, Gleevec ve St John wort özü formülasyonlarının kombinasyonu, ürünün AUC'sinde %30-32'lik bir azalmayla sonuçlandı.

Simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 kat ve 3,5 kat artırmıştır. Gleevec'in, benzodiazepinler, dihidropiridin, kalsiyum kanal antagonistleri ve diğer HMG CoA redüktaz inhibitörleri gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonunu artırdığı unutulmamalıdır. Bu nedenle, hem bu ilacı hem de dar tedavi pencerelerine sahip CYP3A4 substratlarını (siklosporin ve pembrozil gibi) aynı anda alırken dikkatli olunmalıdır.

CYP3A4 aktivitesini inhibe eden konsantrasyonlara benzer konsantrasyonlarda, in vitro olarak CYP2D6 aktivitesini de inhibe edebilir. Bu nedenle Gleevec mesilat ile eş zamanlı alındığında sistemin CYP2D6 substratlarına maruziyeti artabilir. Spesifik bir çalışma yapılmamış olmasına rağmen dikkatli olunması tavsiye edilir.

Ayrıca in vitro CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe edebilir ve warfarin aldıktan sonra protrombin süresinin uzaması gözlemlenebilir. Bu nedenle, Gleevec mesilat tedavisine başlarken veya dozajını değiştirirken, ikili kumarin de kullanılıyorsa protrombin zamanının kısa-dönem takibi yapılmalıdır.

Günde iki kez 400 mg iGleevec'in CYP2D6 ile indüklenen metoprolol metabolizması üzerindeki inhibitör etkisi zayıftır; metoprolol için Cmaks ve AUC'de yaklaşık %23'lük bir artış vardır. Gleevec ve metoprolol gibi CYP2D6 indükleyicilerinin kombinasyonunun ilaç etkileşimleri açısından hiçbir risk faktörü olmadığı ve doz ayarlaması gerektirmediği görülmektedir.