Imatinib CAS 152459-95-5

Gleevec'in sentezi genellikle spesifik başlangıç malzemelerinden başlar, çoklu ara maddelerin sentezinden ve dönüşümünden geçer ve son olarak hedef ürünü elde eder. Aşağıdakiler tipik bir sentez yolunun ve bunun temel adımlarının kısa bir açıklamasıdır:

Sentez yöntemi, ara 4-hidroksimetil-n- (3-guanidino-4-metilfenil) benzamid (II) elde etmek için hammadde ve siyanamid ilavesi olarak 4-hidroksimetil-N- [4-metil-3-aminofenil] benzamid kullanır. Ara (II), ara 4-hidroksimetil elde etmek için 3- (3-dimetilaminopropnil) piridin ile yoğunlaştırılır [4-metil-3- [4- (3-piridin) -2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (iii). Ara (III), ara 4- [ikame edilmiş benzenülfonil metil] -n- [4-metil-3- [4- (3-piridin) -2-pirimidin] amino] fenil] benzamid elde etmek için ikame edilmiş benzenülfonil klorür ile reaksiyona girer. Son olarak, orta (IV) Gleevec (V) elde etmek için metil piperazin ile reaksiyona girer. Bu rotanın basit bir işlemi, hafif koşulları, yüksek ürün saflığı, yüksek verim, düşük maliyetli ve endüstriyel üretime elverişli

Gleevec'in sentezi için ayrıntılı adımlar ve kimyasal denklemler

Bu ürün fenilalanin türevidir ve yeni bir tirozin kinaz inhibitörüne aittir. Kronik miyeloid lösemi (CML) hastalarının yaklaşık% 95'i pH kromozomu pozitiftir, yani kromozom 9 üzerindeki onkogen ABL'nin, kesme noktası kümelenme bölgesi (BCR) adı verilen kromozom 22 üzerindeki onkogenin bir segmentine ektopiktir. İki gen, normal C-Abl proteini P-150'ye kıyasla daha yüksek tirozin kinaz aktivitesine sahip olan füzyon proteini P-210'u üretmek için yeniden birleşir ve lökosit proliferasyonunu uyarabilir ve lösemiye yol açar. Bu ürün, hem in vitro hem de in vivo abl tirozin kinazın aktivitesini güçlü bir şekilde inhibe eder, özellikle ABL ekspresyonunu ve BCR-Abl hücrelerinin proliferasyonunu baskılar, bu da KML tedavisi için uygun hale getirir. Ek olarak, bu ürün trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) ve kök hücre faktörü (SCF) reseptörlerinin tirozin kinazlarını da inhibe edebilir ve PDGF ve SCF'nin aracılık ettiği biyokimyasal reaksiyonları inhibe edebilir, ancak epidermal büyüme faktörü gibi diğer uyaran faktörlerin sinyal transdüksiyonunu etkilemez.

CYP3A4 inhibitörü: Sağlıklı deneklerde tek bir doz ketokonazol (CYP3A4) inhibitörü alındıktan sonra, Gleevec'e ilaç maruziyeti önemli ölçüde arttı (Gleevec eğrisi altındaki ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (CMAX) ve alan (AUC) (sırasıyla% 26 ve% 40 arttı). Itraconazol, eritromisin ve klaritromisin gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri ile CO uygulaması deneyimi yoktur.

CYP3A4 indükleyici: Sağlıklı gönüllüler rifampisin aldıktan sonra, Gleevec'in temizlenmesi 3.8 kat (%90 güven aralığı =3.5-4.3 kez), ancak Cmax, AUC (0-24) ve AUC (0-8) sırasıyla%54,%68 ve%74 azaldı. Klinik çalışmalarda, fenitoinin eşzamanlı olarak uygulanmasının Gleevec'in plazma konsantrasyonunda bir azalmaya yol açtığı ve bu da etkinliğin azalmasına neden olduğu bulunmuştur. Karbamazepin, okscarbazepin, fenitoin, fosffenytoin, fenobarbital ve fenobarbital gibi enzime bağlı anti epileptik deus (EIA'lar) ile tedavi edilen malign glioma hastalarında benzer sonuçlar gözlenmiştir. Farklı zamanlarda EIAED'leri almakla karşılaştırıldığında, Gleevec'in AUC'si%73'e düştü. Deksametazon, ketamin, fenobarbital vb. Gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri benzer problemlere sahip olabilir, bu nedenle Gleevec ve CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı olarak kullanımından kaçınılmalıdır. Yayınlanmış iki çalışmada, Gleevec ve St John Wort ekstrakt formülasyonlarının kombinasyonu, ürünün AUC'sinde% 30-32'lik bir azalmaya neden oldu.

Simvastatin (CYP3A4 substrat) ortalama Cmax ve AUC'sini sırasıyla 2 kat ve 3.5 kat arttırdı. Gleevec'in, benzodiazepinler, dihidropiridin, kalsiyum kanal antagonistleri ve diğer HMG COA redüktaz inhibitörleri gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonunu arttırdığı belirtilmelidir. Bu nedenle, hem bu ilaç hem de CYP3A4 substratlarını aynı anda dar tedavi pencereleri (siklosporin ve pembrozil gibi) ile alırken dikkatli olunmalıdır.

CYP3A4 aktivitesini inhibe edenlere benzer konsantrasyonlarda, CYP2D6 aktivitesini in vitro inhibe edebilir. Bu nedenle, Gleevec mesilat ile eşzamanlı olarak alındığında, sistemin CYP2D6 substratlarına maruz kalmasını artırabilir. Herhangi bir özel çalışma yapılmamasına rağmen dikkatli olunması önerilir.

Ayrıca in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini inhibe edebilir ve warfarin alındıktan sonra uzun süreli protrombin süresi gözlemlenebilir. Bu nedenle, gleevec mesilat tedavisinin dozajını başlatırken veya değiştirirken, çift kumarin de kullanılırsa, protrombin süresinin kısa süreli izlenmesi yapılmalıdır.

Igleevec'in günde iki kez 400 mg'ın CYP2D6 kaynaklı metoprolol metabolizması üzerindeki inhibitör etkisi zayıftır, Cmax ve Metoprolol için yaklaşık% 23'lük AUC artışıdır. Metoprolol gibi Gleevec ve CYP2D6 indükleyicilerinin kombinasyonunun ilaç etkileşimleri için herhangi bir risk faktörü yoktur ve doz ayarlaması gerektirmez.