Gimeracil CAS 103766-25-2

(1) Gastrointestinal tümörlerin tedavisi
Mide kanseri: Tegio kapsülünün (TS-1) temel bileşeni olan gemostat, tegafur ve ateiracile ile bir araya getirilerek ilerlemiş mide kanserinin birinci basamak tedavisinde kullanılır. JCOG9912 çalışması, Tegio grubunun ortalama hayatta kalma süresinin 12,5 ay olduğunu gösterdi; bu, 5-FU monoterapi grubunun 10,1 aylık süresinden daha iyiydi.
Kolorektal kanser: İrinotekan ve oksaliplatin ile birlikte FOLFOXIRI rejiminde bir DPD modülatörü olarak faz III çalışmaları, geleneksel rejimlerden %18 daha yüksek olan %65'lik bir objektif yanıt oranı (ORR) göstermiştir.

(2) Pankreas kanserinin uygulanması
Gemsitabin ve tigionun kombinasyon terapisinde (GS terapisi), gemsitabin etkili bir 5-FU konsantrasyonunu koruyarak sinerjistik etkiyi arttırır. Japon GEST çalışması, lokal ileri pankreas kanserinde 1 yıllık sağkalım oranının %42'den %63'e çıktığını doğruladı.
(3) Diğer katı tümörlerin araştırılması
Meme kanseri ve küçük hücreli dışı akciğer kanserine ilişkin faz II klinik deneylerinde, gemsitabin ile kapesitabin kombinasyonu, özellikle DPD aktivitesi yüksek olan hastalarda %72'lik bir hastalık kontrol oranı (DCR) gösterdi.

(1) Tigio kapsüllerinin işbirlikçi tasarımı
Tigafur (FT): 5-FU'nun ön ilacı olarak karaciğer mikrozomal CYP2A6'nın etkisi altında aktif maddeye dönüştürülür.
Okso: bağırsak mukozasında dağılır, orotat fosforibosiltransferazı (OPRT) seçici olarak inhibe eder ve bağırsak toksisitesini azaltır.
Jimost: DPD inhibisyonu yoluyla plazma 5-FU konsantrasyonunun korunması, 1:0,4:1'lik üç bileşenli molar oranla etkinlik ve toksisite arasında bir dengenin sağlanması.

(2) Kombinasyon Kemoterapi Protokolü Örneği
S-1+Sisplatin (SP rejimi): Mide kanserine yönelik neoadjuvan kemoterapide, ORR %58'e ulaşır ve patolojik tam yanıt oranı (pCR) %12'dir; bu, ECF rejiminden önemli ölçüde daha iyidir.
S{0}}paklitaksel: HER2 negatif mide kanseri için, faz I/II çalışmalarında rapor edilen ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS) 6,8 aydır; bu, 4,2 aylık paklitaksel monoterapisinden daha iyidir.
(3) Bireyselleştirilmiş ilaç dağıtım stratejisi
Hastalarda DPD gen polimorfizmini (2A/2A tipi gibi) tespit ederek enzim aktivitesini tahmin etmek ve Giemster dozajının ayarlanmasına rehberlik etmek. UMIN000002345 deneyi, genotip grubunda III-IV. derece toksisite görülme sıklığının %42'den %23'e düştüğünü gösterdi.

Yaşlı tümörlerin tedavisi
75 yaş ve üzeri hastalar için Tegio dozu günde iki kez 40 mg/m²'ye ayarlanır ve Gimostat, 5-FU'nun etki süresini uzatarak metabolik yavaşlamayı telafi eder. JGCOG1213 çalışması, bu rejimin etkinliğinin ilerlemiş mide kanseri olan yaşlı hastalarda standart doza eşdeğer olduğunu, ancak nötropeni görülme sıklığının %15 azaldığını doğruladı.

Dönüşüm Terapisinin Uygulanması
Kolorektal kanserin karaciğer metastazında, Tegio ve Bevacizumab kombinasyonu translasyonel kemoterapi rejimi olarak kullanılırken Gismost, ilaca maruz kalmayı sürdürerek tümörün gerilemesini teşvik eder. Retrospektif bir çalışma R0 rezeksiyon oranının %18'den %34'e çıktığını gösterdi.
Palyatif bakımın değeri
İlerlemiş özofagus kanseri için Tegio, yutma zorluklarını önemli ölçüde iyileştirebilir ve yaşam kalitesi puanını (EORTC QLQ-OES18) 27 puan artırabilir; bu, optimal destekleyici tedaviden daha üstündür.

Yeni ön ilaç tasarım şablonu
DPD'nin önleyici özelliklerini kullanarak çift fonksiyonlu ön ilaç molekülleri geliştirinGimerasil. Örneğin Giemster'in parçalanabilir bağlayıcılar yoluyla topoizomeraz inhibitörlerine bağlanmasıyla tümör mikroçevresine duyarlı ilaç salınımı sağlanabilir.
Nano ilaç dağıtım sistemi
Gimostat ve 5-FU'nun mezogözenekli silika nanopartiküllerine (MSN) birlikte yüklenmesi, EPR etkisi yoluyla tümör hedeflemeyi artırır. Hayvan deneyleri, tümör bölgesindeki ilaç konsantrasyonunun 6,8 kat arttığını, kardiyotoksik gösterge troponin I seviyesinin ise %45 azaldığını gösterdi.

İmmün kombinasyon tedavisinin araştırılması
Jimost, 5-FU'nun etki süresini uzatarak tümörle ilişkili makrofajların (TAM'ler) M1 polarizasyonunu artırır ve PD-1 inhibitörleriyle birleştirildiğinde sitotoksik T lenfosit infiltrasyonunu artırabilir. Klinik öncesi model, kombinasyon grubunun tümör büyümesi inhibisyon oranının %78'e ulaştığını gösterdi; bu, monoterapi grubundan %42 daha yüksekti.

Antiviral Araştırma
In vitro deneyler gemostat'ın Zika virüsü (ZIKV) NS5 polimerazı üzerinde yarı maksimum inhibitör konsantrasyonu (IC50) 12,7 μ M ile inhibe edici etkilere sahip olduğunu ve sofosbuvir ile birleştirildiğinde sinerjistik antiviral etkiler gösterdiğini bulmuştur.
Antibakteriyel aktivitenin araştırılması
İlaca dirençli Staphylococcus aureus için Gimostat, 64 μg/mL MIC değeriyle dihidropteroat sentazı (DHPS) inhibe ederek antibakteriyel etkiler gösterir. Klinik ilaç konsantrasyonundan daha yüksek olmasına rağmen yapısal optimizasyon için yeni bir hedef sağlar.

Nörodejeneratif hastalıklar üzerine araştırma
Ön çalışmalar, gemostat'ın kan-beyin bariyerini geçebildiğini ve Alzheimer hastalığı model farelerde timin metabolizmasını düzenleyerek bilişsel işlevi geliştirebildiğini göstermiştir. Spesifik mekanizma halen araştırılmaktadır.

Mide kanserinin perioperatif tedavisi (JCOG1301 denemesi)
Çözüm: Ceio 80mg/m² teklif d1-14+Cisplatin 60mg/m² d8q3w x 3 döngü
Sonuç: R0 rezeksiyon oranı %83, 3 yıllık DFS oranı %62 olup postoperatif adjuvan kemoterapi grubuna göre %11 arttı.
Toksisite yönetimi: Giemster dozajının ayarlanmasıyla, derece III veya üzeri hematolojik toksisite %52'den %38'e düşürüldü
Kolorektal kanserin karaciğer metastazı için dönüşüm tedavisi (OPUS çalışması)
Çözüm: FOLFOXIRI (irinotekan+oksaliplatin+florourasil)+gemsitabin 9mg teklif

Sonuç: Karaciğer metastazlarında objektif yanıt oranı (ORR) %69, R0 rezeksiyon oranı %34 ve medyan OS 33 aydı.

Yenilik noktası: Jimos'un elçisi 5-FU'nun etki süresini 48 saate çıkararak oksaliplatin ile sinerjik etkisini artırıyor

Pankreas kanseri için neoadjuvan tedavi (PREOPANC-1 çalışması)
Şema: Gemsitabin 1000mg/m² d1,8,15+Tegio 30mg/m² teklif d1-28 q4w × 3 döngü
Sonuç: R0 rezeksiyon oranı %42 olup, bu oran basit cerrahi grubuna göre %18 daha yüksektir ve ortalama OS 6,3 ay uzamıştır.
Mekanizma: Gemsitabin, tümör dokusunda 5-FU konsantrasyonunu koruyarak gemsitabinin DNA hasarı etkisini arttırır.

Doz ayarlama standardı
Böbrek yetmezliği: Kreatinin klirensi hızı 50 mL/dk'nın altına düştüğünde Tegio dozu %20 oranında azaltılır.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Gimostat EAA'sında %35 artış olan Child Pugh sınıf B hastaları yakın takip gerektirir
Toksisite önleme ve kontrol stratejileri

Hematolojik toksisite: G-CSF'nin (PEG rhG CSF 6 mg d2) profilaktik olarak uygulanması, derece IV nötropeni görülme sıklığını %32'den %8'e azaltabilir.
Gastrointestinal reaksiyonlar: Üçlü antiemetik aripipitan rejimi ile birleştirildiğinde CINV insidansı %68'den %41'e düştü
İlaç etkileşimleri
CYP2A6 inhibitörleri (siprofloksasin gibi): tegafurun dönüşümünü artırır ve 5-FU ile ilişkili toksisitenin izlenmesini gerektirir
Florourasil arttırıcılar (metotreksat gibi): mukozal inflamasyonu kötüleştirebilir ve uygulama sırasının ayarlanması gerekir

Biyobelirteçlerin geliştirilmesi
Kişiselleştirilmiş ilaç tedavisini yönlendirmek amacıyla hasta idrarındaki urasil/dihidrourasil oranına dayalı olarak DPD aktivitesi için hızlı bir tespit kiti oluşturun. Şu anda bir prototip ürün klinik deneme aşamasına girmiştir.
akıllı ilaç dağıtım sistemi
Tümör bölgesinde programlanmış gemsitabin salınımı sağlamak için pH'a duyarlı nanopartiküller geliştirmek ve tümör mikro ortamının pH gradyanını kullanmak. Hayvan deneyleri tümör/plazma ilaç konsantrasyonu oranının 12:1 olduğunu göstermiştir.

Sentetik Biyoloji Uygulaması
Gen düzenleme teknolojisi yoluyla DPD eksikliği olan tümör hücre dizilerinin oluşturulması ve adjuvan etkisinin incelenmesiGimerasilCAR-T hücresi tedavisini geliştirmede. İn vitro deneyler, tümör öldürme etkinliğinde 2,3 kat artış gösterdi.