Primidon(bağlantı:https://www.bloomtechz.com/Synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-Cas-125-33-7.html) yapısında bir izopren halkası ve iki fonksiyonel karboksil grubu içeren bir antiepileptik ilaçtır. Primidon'un sentetik yöntemi aşağıda tanıtılacaktır.
1. Etil asetoasetat ve üre yöntemi
Bu, Primidon'un en eski sentez yöntemidir. Yöntem, Primidon hazırlamak için Etil asetoasetat ve üreyi reaksiyona sokmaktır ve adımlar aşağıdaki gibidir:
(1) Etil asetoasetat ve üreyi mutlak etanol içinde ısıtın ve karıştırarak çözün.
(2) Isıtma koşulları altında, sırasıyla 0.5 mol kurşun asetat ve potasyum nitrat ekleyin ve 24 saat reaksiyona girin.
(3) Primidon kristallerinin asitleştirilmesi, damıtılması, ekstraksiyonu, soğutulması ve ayrılması.
Bu yöntemin bazı avantajları vardır: Hammaddenin elde edilmesi kolaydır, işlem basittir, ancak reaksiyon süresi uzundur ve verim yüksek değildir.
2. -karbolinon yöntemi
Bu yöntem, Primidon'un en önemli sentez yöntemlerinden biridir ve adımlar aşağıdaki gibidir:
2.1. -karbolinon sentezi
Öncelikle -karbolinonu sentezlemek gerekir ve sentez yolu şu şekildedir:
(1) Benzaldehit ve asetonun yoğunlaştırma reaksiyonu yoluyla oksan-2,5-dion (1,3-sikloheksandion) hazırlayın.
(2) {{8} olarak da bilinen 4-okso-4-benzoilsiklohekzan-1,3-dion (molekül formülü C13H12O4) oluşturmak için sikloheksandionu asetik anhidrit ve sülfürik asitle reaksiyona sokun. }(benzoil) -4-okso-1,3-sikloheksandion veya butirolakton.
(3) Butirolaktonun potasyum karbonat katalizi altında Knoevenagel yoğunlaştırma reaksiyonu, -benziliden butirolaktik asit oluşturmak için asetofenon ile reaksiyon ve -benziliden- -butirolaktik asit elde etmek için hidrojenasyon indirgemesi.
(4) Claisen yoğunlaştırma reaksiyonuna göre, -benziliden- -butirolaktik asit ve oktil asetat, etil -(2-oktil asetat)karbazol-5-karboksilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-karbazolediyon-5-karboksilat).
(5) Son olarak etil -(2-oktil asetat)karbazol-5-karboksilat, -karbolinonu elde etmek için baz kataliziyle hidrolize edildi. Bu adım, bu yöntemde Primidon sentezinde önemli bir adımdır.
2.2. Primidon sentezi
Primidon sentezi aşağıdaki adımlarla elde edilebilir:
(1) -karbolinon ve simenofenonun yoğunlaştırma reaksiyonuyla bir ara ürün elde edilir.
(2) Yeni bir ara ürün elde etmek için ara ürünü 1,3-dioksan-2,5-dion ile reaksiyona sokmak üzere fosfor pentaklorür tarafından katalize edilmiştir.
(3) Son olarak, Primidon üretmek üzere ikinci yoğunlaştırmayı katalize etmek için bir katalizör kullanılır.
Yukarıdaki adımlarda, ilk adım, bir ara ürün elde etmek için -karbolinon ve simenofenonu yoğunlaştırmaktır. Bu reaksiyonda katalizör olarak sodyum karbonatın kullanılması gerekir ve reaksiyon metanolde gerçekleştirilir. Bu reaksiyonda, -karbolinon ve kümenonun karbonil grupları, bir alkol oluşturmak üzere sodyum karbonat ile reaksiyona girer. Bu alkol, Primidon molekülünde bulunan iki -karbolinon halkası olan birleştirilmiş iki halka içerir. Alkol bir sonraki reaksiyona yeni bir reaktan olarak katılmaya devam edebilir.
İkinci adım, yeni bir ara ürün oluşması için fosfor pentaklorür ile katalize edilir. Bu ara maddenin moleküler yapısında, -karbolinon halkası ile kümenon grubu arasında bir oksijen atomu paylaşılarak bir halka oluşturulur. Bu halka, 3. adımdaki reaksiyonun öncüsüdür.
Üçüncü adım, Primidon sentezidir. Bu adımda, yukarıdaki ara maddeden Primidon oluşturmak üzere ikinci bir yoğunlaştırma reaksiyonunu katalize etmek için sodyum hidroksit veya potasyum hidroksit kullanılır. Bu işlem sırasında, ara madde, bir intrasiklik yoğuşma reaksiyonuna girer ve böylece Primidon sentezini tamamlar.
Genel olarak, -karbolinon sentez yöntemi, Primidon sentezini gerçekleştirmek için Claisen yoğunlaşması, Knoevenagel reaksiyonu ve intrasiklik yoğunlaştırma gibi çeşitli reaksiyonları başarıyla kullanan Primidon'un yaygın bir sentez yöntemidir.
3. 2-metil-2-bütenoik asit metil ester yöntemi
Bu yöntem, 2-metil-2-bütenoik asit metil esteri temel alır, Primidon'u reaksiyonla hazırlar ve adımlar aşağıdaki gibidir:
(1) Primidon ara maddesini oluşturmak için 2-metil-2-bütenoik asit metil ester ve üreyi mutlak etanol içinde ısıtın.
(2) Nihai ara ürüne sodyum hidroksit ekleyin ve Primidon oluşturmak için hidroliz gerçekleştirin.
3.1. 2-metil-2-bütenoik asit metil esterin sentetik yolu aşağıdaki gibidir:
(1) 3-metilfuran-2-karboksilik asit elde etmek için izopren ve formik asidin reaksiyonu.
(2) Fonksiyonel hidroksipiridin (4-hidroksi-2-metilpiridin) oluşturmak için izopenten 3-format ve trimetilalüminanın yüksek sıcaklıkta reaksiyonu.
(3) Sodyum hidroksit varlığında, 2-metil-2-bütenoik asit metil ester (Etil {{3}) oluşturmak üzere poliamid katalizi altında fonksiyonel hidroksipiridin ile reaksiyona girmek için dimetil fosfit (Dietil fosfit) ekleyin. } metil-2-butenoat).
Yukarıdaki adımlarda, ilk adım, 3-izopenten format elde etmek için ilk olarak izopreni formik asitle reaksiyona sokmak ve ardından son olarak fonksiyonel bir piridin bileşiği elde etmek için iki indirgeme ve asit katalizi aşamasıdır. Bunların arasında, indirgeme adımı eklenen karboksil grubunu bir alkol grubuna dönüştürecektir; asit kataliz aşaması, halkadaki hidroksil grubunu kurutabilir ve piridin bileşiğini oluştururken ortadan kaldırabilir. 3. adım, 2-metil-2-bütenoik asit metil esteri reaksiyona sokmanın temel adımıdır.
3. 2. Primidon'un sentez süreci aşağıdaki gibidir:
(1) Metil 2-metil-2-bütenoat ve benzaldehit, -benziliden- -bütirolaktat oluşturmak için Claisen yoğunlaşma reaksiyonuna girer.
(2) Sodyum hidroksit varlığında, -benziliden- -bütirolaktat, 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandion oluşturmak için bir laktonizasyon reaksiyonuna girer.
(3) Primidon oluşturmak için 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandion ve izomentiliden piperidini fosfor pentaflorür varlığında reaksiyona sokun.
Yukarıdaki adımlarda, ilk adım, 2-metil-2-bütenoik asit metil ester ve benzaldehitin Claisen yoğunlaştırma reaksiyonu yoluyla -benziliden- -bütirolaktat üretmektir. Bu reaksiyonun sodyum hidroksit varlığında gerçekleştirilmesi gerekir ve reaksiyon ürünü ayrıca laktonize edilebilir.
İkinci adımda, -benziliden- -butirolaktat, 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandion oluşturmak için bir laktonizasyon reaksiyonuna girer. Bu reaksiyon, alkol molekülünün elimine edilmesiyle elde edilir ve sodyum hidroksitin başka bir etkisi, -benziliden- -bütirolaktat içindeki butirolaktik asit parçasını dekarboksile etmektir. Nihai ürün, 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandiondur. Yapısı, iki -karbolinon halkasının öncülerini içerir.
3. adımda, Primidon'un temel ham maddeleri olan 4-benzoiloksi-4-benzilidensikloheksandion ve izomentilidenpiperidin, Primidon oluşturmak için fosfor pentaflorürün katalizi ile reaksiyona sokulur. Bu reaksiyon sürecinde, izomengtiliden piperidin, iki reaktan arasındaki döngüsel yoğuşma reaksiyonunu ilerletmede önemli bir rol oynar. Primidon bu adımda sentezlenir.
Genel olarak konuşursak, 2-metil-2-bütenoik asit metil esterin sentetik yöntemi, Primidon'un önemli sentetik yöntemlerinden biridir. Yöntem, Claisen kondensasyonu, laktonizasyon reaksiyonu ve fosfor pentaflorür katalizi gibi çeşitli reaksiyonlar yoluyla Primidon sentezini gerçekleştirir. Yöntemin gerektirdiği hammaddelerin elde edilmesi ve işletilmesi kolay olup, Primidon'un büyük ölçekli endüstriyel üretimi için önemli yöntemlerden biridir.
4. Asit katalizli yöntem:
Yöntem, Primidon elde etmek için -karbolinon ve asetik asitte asit katalizi gerçekleştirmektir. Aşağıdaki gibi ilerleyin:
(1) -karbolinonu asetik asit içine ekleyin, asidik katalizör ekleyin ve tamamen eriyene kadar karıştırın.
(2) Reaksiyon sistemine sodyum karbonat ekleyin ve karıştırmaya devam edin.
(3) Reaksiyon sistemi ayrıldı, katı süzüldü ve Primidon kristallerinin özü, eter ile çıkarıldı.
Bu yöntemin çalıştırılması basittir ve sodyum hidroksit hidrolizi kullanılmasına gerek yoktur, ancak verim düşüktür ve büyük ölçekli üretim için uygun değildir.
Primidon asit katalizli yöntemin belirli adımları aşağıdaki gibidir:
Birinci adım: metil 2-fenil-2-butenoatın hazırlanması.
2-fenil-2-bütenoik asit metil esterin sentetik yolu aşağıdaki gibidir:
(1) Trans-pentadienoik asit ve vinil metil eter, 2-metil-2-bütenoik asit metil ester oluşturmak için Claisen yoğunlaştırma reaksiyonuna tabi tutulur.
(2) Sodyum hidroksit varlığında, 2-metil-2-bütenoik asit metil ester ve benzaldehit, 2-fenil-2-bütenoik asit metil ester oluşturmak için Claisen yoğunlaşma reaksiyonuna girer.
Claisen yoğunlaşma reaksiyonu, karbon-karbon bağlarının oluşumu yoluyla aktif metilen grupları içeren iki molekülü birbirine bağlayan bir reaksiyon sınıfıdır. Bu reaksiyon, Primidon sentezindeki anahtar adımlardan biridir.
İkinci adım: Primidon sentezi.
Primidonun sentezi iki asit katalizli reaksiyon gerektirir. Belirli adımlar aşağıdaki gibidir:
(1) İlk olarak, bir katalizör (tetrahidrofuran veya etanol gibi) içeren bir ortamda, 2-fenil-2-bütenoik asit metil ester ve benzaldehit, {{4} oluşturmak üzere asit katalizli bir reaksiyona tabi tutulur. }(4-benzoiloksi Benzil)-2-bütenoik asit metil ester. Bu reaksiyon, benzaldehitin karbonil grubunun, metil 2-fenil-2-bütenoatın hidroksil grubu ile 4-benzoiloksibenzil alkol parçasını oluşturmak üzere asit katalizli bir yoğunlaşmasına neden olur.
(2) Aynı katalizör varlığında, Primidon elde etmek için önceki adımın reaksiyon ürünü ile dimetilformamid arasında asit katalizli bir reaksiyon gerçekleştirin. Bu reaksiyon, önceki adımın reaksiyon ürünündeki 4-benzoiloksibenzil alkol kısmının, iki -karbolinon halkasından oluşan bir yapı oluşturmak üzere diformamid ile birleşmesini sağlayacaktır.
Primidon asit katalizli yöntemin reaksiyon mekanizması aşağıdaki gibidir:
İlk olarak, 2-fenil-2-bütenoik asit metil ester ve benzaldehit, 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-bütenoik asit metil oluşturmak için asit katalizli Claisen yoğunlaştırma reaksiyonuna girer Ester. Reaksiyon sırasında, benzaldehitin karbonil kısmı ve 2-fenil-2-bütenoik asit metil esterin hidroksil kısmı, beş üyeli halkada bir eklenti oluşturur ve aynı zamanda 1,{{10 }}dehidrasyon ürünü, yani ketol.
Daha sonra, 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-bütenoik asit metil ester ve diformamid asit katalizi altında reaksiyona girerek Primidon oluşturur. Somut reaksiyon adımları aşağıdaki gibidir:
(1) Keton alkolün hidrojen atomu, katalizördeki (tetrahidrofuran veya etanol gibi) OH^- ile bir hidrojen bağı oluşturur, böylece karbonil ve diğer parçalar dışarıya aktarılarak onu iyi bir ayrılan grup yapar.
(2) Bu temelde, keton alkol iki üyeli bir halka oluşturmak üzere yoğunlaştırılır ve ardından Primidon öncüsünü üretmek için bir nükleofilik ekleme reaksiyonu gerçekleşir 3-(4-benzoiloksibenzil){{4} }hidroksi-2,5 - Dimetil- -karbolinon.
(3) Son adımda, nihai ürün Primidon'u oluşturmak için Primidon'un öncü molekülünde tekrar halka dehidrasyon reaksiyonu meydana gelir.
Genel olarak, Primidon'un asit katalizli sentezinde, art arda iki Claisen yoğunlaşması gerçekleştirilir, böylece Primidon'un moleküler öncüsünü oluşturmak için benzaldehit ve metil 2-fenil-2-butenoat birleştirilir. Bu işlem, reaksiyonu desteklemek için asit katalizi gerektirir. Bu yöntem sayesinde Primidon verimli ve basit bir şekilde elde edilebilmekte ve yaygın olarak kullanılan bir sentez yöntemidir.
Kısaca, Primidonu sentezlemeye yönelik ana yöntemler -karbolinon yöntemi, 2-metil-2-bütenoik asit metil ester yöntemi, asit katalizli yöntem vb.'dir; bunların arasında -karbolinon yöntemi en önemli ve yaygın olanıdır kullanılmış. Teknolojinin gelişmesiyle birlikte araştırmacılar, verimi artırmak, maliyeti düşürmek ve klinik tedavi için daha iyi ilaç seçenekleri sunmak amacıyla Primidon'un sentez yöntemini sürekli olarak araştırıyor ve geliştiriyorlar.