Pasireotidin Etki Mekanizması Nedir?

Pasireotid özel farmakolojik özellikleri ve ilaçta beklenen uygulamaları nedeniyle endokrinoloji alanında büyük ilgi gören orijinal bir basit somatostatindir. Çeşitli vücut dokularındaki somatostatin reseptörlerine (SSTR'ler) bağlanarak ve bunları aktive ederek tasarlanmış bir sikloheksapeptid olarak işlev görür. Bu blog girişinde, ürünün aktivite sistemini araştıracağız, onu diğer somatostatin analoglarıyla karşılaştıracağız ve onarıcı etkilerinin aşağı yöndeki işaretleme yollarını düzenlemesi ve SSTR'lerle sınırlandırması sayesinde nasıl elde edildiğini göreceğiz.

Somatostatin reseptörünün (SSTR) sınırlandırılması ve aktivasyonu pasireotidin temel etki sistemidir. SSTR'ler, korunan çerçeve, pankreas, gastrointestinal parti ve hipofiz organı da dahil olmak üzere çeşitli dokularda geniş çapta dolaşan G proteinine bağlı reseptörlerdir (GPCR'ler). SSTR'lerin beş alt tipi SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ve SSTR5'tir. Bu alt tiplerin her biri için ayrı bir fizyolojik yetenek ve doku aktarımı vardır.

Pasireotid, SSTR 1, 2, 3 ve 5 için güçlü alanlara sahiptir. Ayrıca, kısıtlayıcı birçok özelliğe de sahiptir. İlave iki somatostatin analoğu olan optreotid ve lanreotid, çok temel düzeyde SSTR2'ye bağlanır. Kapsamlı reseptör sınırlayıcı profili nedeniyle Cushing hastalığı ve akromegali gibi spesifik nöroendokrin durumların tedavisinde son derece ikna edici olduğu kabul edilmektedir.

Ürün SSTR'lere bağlandığında reseptörün çeşitliliğini değiştirerek ilgili G proteinlerini, özellikle de boğmaca zehrine karşı güçsüz olan Gi/o ailesini destekler. Farklı hücre süreçleriyle elde edilen temel bir ikinci gönderim olan siklik AMP'nin (cAMP) iyileştirilmesi açısından risk altında olan sentetik, Gi/o proteinleri başlatıldığında kontrol edilir.

Pasireotidin cAMP düzeylerinde azalması, nöroendokrin hücre maddesi ve peptid salınımını büyük ölçüde etkiler. Cushing hastalığında aşırı kortizol üretiminin ana nedeni olan hipofiz kortikotrof hücrelerinden adrenokortikotropik kimyasal (ACTH) emisyonu aslında ürün tarafından azaltılır. Akromegalide düzensiz olan somatotrof hücreler üzerindeki büyüme hormonu (GH) ve insülin benzeri büyüme faktörünün (IGF-1) dışarı akışını düzenlemesine benzer şekilde, SSTR2, SSTR3 ve SSTR5'e bağlanır.

Ürünün SSTR'lerle sınırlandırılması muhtemelen hücre çoğalmasını, apoptozu ve madde salınımını ayarlayabilir. Nöroendokrin kanserler, göğüs ve prostat rahatsızlıkları, nöroendokrin zararlı gelişmeler ve hipofiz adenomlarından kaynaklananlar da dahil olmak üzere farklı ilerleme hücrelerinin artışını durdurduğu gösterilmiştir. Bu antiproliferatif etkinin, hücre döngüsü yakalama ve apoptozun kabul edilmesinin yanı sıra mitojen sıralı protein kinaz (MAPK) ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yolları gibi ilerleme faktörü selamlama yollarının kısıtlanmasıyla ortaya çıktığına inanılmaktadır. .

Ek olarak Pasireotidin SSTR'leri inhibe etmesinin immünomodülatör bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir, bu da bazı durumların tedavisinde daha etkili olabileceğini düşündürmektedir. Monositler, lenfositler ve makrofajlar da dahil olmak üzere çok çeşitli güvenli hücreler SSTR'leri eksprese eder. Dirençli hücrelerin kapasitesini değiştirebilen ve zararlı sitokinlerin oluşumunu kapatabilen SSTR'leri başlatabilir.

Sonuç olarak,PasireotidFaydalı etkileri öncelikle somatostatin reseptörlerine, özellikle SSTR1, SSTR2, SSTR3 ve SSTR5'e, immünomodülasyon, kimyasal emisyon inhibisyonu, apoptoz ve büyüme modifikasyonu dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla bağlanma kapasitesinden kaynaklanmaktadır. Geniş reseptör kısıtlayıcı profilinin bir sonucu olarak, birkaç nöroendokrin probleminin tedavisinde daha uygundur. Bu şekilde, SSTR'lerin hastalık patogenezinde kilitlendiği farklı, çeşitli durumlarda yararlı olabilir.

Pasireotid somatostatin reseptörlerine (SSTR'ler) bağlandığında, ilacın onarıcı etkilerine en sonunda müdahale eden, takip eden işaretlenme olaylarının ilerlemesi meydana gelir. Bu farklı ve karmaşık işaretleme yollarıyla ilgili çeşitli hücre içi kuryeler, kinazlar ve kayıt faktörleri vardır. Bu bölümde Pasireotide'ın temel aşağı yönlü sinyal yollarını ve bunların ilacın etki mekanizması üzerindeki etkilerini inceleyeceğiz.

Ürünün kullandığı birincil sinyal modülatörlerinden biri döngüsel AMP (cAMP) yoludur. Daha önce belirtildiği gibi SSTR'lere bağlanır ve Gi/o proteinlerini aktive ederek hücre içi cAMP seviyelerini düşürür ve adenilil siklazı inhibe eder. CAMP'deki azalma esas olarak madde salınımı, hücre çoğalması ve kalite ifadesi dahil olmak üzere farklı hücre süreçlerini etkiler.

CAMP işaretlenmesini engelleyerek hipofiz kortikotrofları ve somatotroflar gibi nöroendokrin hücrelerde ACTH ve GH emisyonunu bastırır. Bu, protein kinaz A (PKA) ve doğrudan cAMP tarafından başlatılan ticari proteinler (Epacs) gibi cAMP'nin çeşitli aşağı akış efektörlerinin değiştirilmesiyle gerçekleştirilir. PKA ve Epacs'ı inhibe ettiğinden, bu hücrelerdeki gen ekspresyon modellerinin yanı sıra hormon sentezi ve salınımının baskılanması üzerinde de etkisi vardır.

Onun tarafından değiştirilen bir diğer büyük dolu yolu da mitojen tahrikli protein kinaz (MAPK) yoludur. Hücre çoğalmasının, farklılaşmasının ve hayatta kalmasının ana düzenleyicisi olan MAPK yolu, çok sayıda neoplastik ve inflamatuar bozuklukla ilişkilendirilmiştir. Raf, MEK ve ERK kinazlarının ve diğer MAPK yolu bileşenlerinin aktivasyonunu inhibe ederek SSTR'lere bağlandığı gösterilmiştir.

Pasireotidin çeşitli kanser hücrelerinde antiproliferatif ve apoptotik etkileri, MAPK yolunun inhibisyonu ile arttırılır. Örneğin, ürünün MAPK işaretlemesini gizlemesinin, hücre döngüsü hareketini baskıladığı ve hipofiz adenomlarında apoptozu harekete geçirdiği, bunun da büyümenin engellenmesine ve klinik sonuçlara yol açtığı gösterilmiştir. Benzer şekilde Pasireotide'in kanser büyümesini yavaşlatma ve diğer onaylanmış tedavilerin etkinliğini artırma yeteneği, nöroendokrin kanserlerde MAPK yolunu dengeleme yeteneği nedeniyle engellenmiştir.

cAMP ve MAPK yollarına rağmen Pasireotidin SSTR'lerle sınırlandırılması fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yolunu da benzer şekilde dengeleyebilir. Hücre gelişimi, sindirim ve dayanıklılığın ek bir temel kontrolörü olan PI3K yolunun aktivasyonu, çeşitli hastalıklar ve metabolik sorunlarla ilişkilendirilmiştir. Nöroendokrin ve hipofiz kanseri hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde PI3K yolunu baskıladığı gösterilmiştir.

Ürünün PI3K yolunu düzenlemesinin, metabolik ve antitümör etkileri açısından önemli etkileri vardır. Örneğin hipofiz adenomlarında, PI3K'nin kaplandığını bildiren kaplamanın, mTOR inhibitörlerinin yeterliliğini yeniden tasarladığı, daha önemli gelişme gizlenmesine neden olduğu ve klinik sonuçların yok edildiği gösterilmiştir. Ürünün pankreastaki PI3K yolunu engellemesi, glikoz sindirimi ve insülin salınımı üzerinde ek etkilere sahip olabilir, ancak kesin faktörler bir sır olarak kalmaya devam ediyor.

PasireotidSSTR'lere bağlanması diğer hücresel süreçleri ve kalsiyum sinyali, iyon kanalı aktivitesi ve hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi gibi sinyal yollarını etkileyebilir. Bu çeşitli etkiler, ürünün çeşitli dokularda ve hastalık bağlamlarında pleiotropik etkilerine katkıda bulunur.

CAMP, MAPK ve PI3K yolları da dahil olmak üzere çeşitli aşağı yönlü işaretleme yollarının dengesi, ürünün aktivite bileşenini oluşturur. Pasireotid'in bu yolları engellemesinin bir sonucu olarak, metabolizmada bir değişiklik, hücre proliferasyonunda bir azalma, apoptozda bir artış ve hormon salgılanmasında bir azalma dahil olmak üzere bir dizi hücresel etki indüklenir. Pasireotidin kullanışlılığı ve nöroendokrin durumlar ve SSTR'lerin önemli bir rol oynadığı diğer durumlar için yeni tedavilerin geliştirilmesi, bu işaretleme yolları ile bunların dokuya özgü fonksiyonları arasındaki karmaşık ilişkinin tam olarak anlaşılmasını gerektirir.

Pasireotid, somatostatin analogları olduğu düşünülen birçok ilaçtan biridir. Oktreotid ve lanreotid bu grubun diğer iki üyesidir. Bu çareler, eylem düzenlemelerinde birkaç karşılaştırılabilir niteliği paylaşsa da, onu bir kenara koyan ve dikkate değer destekleyici profilinin altında yatan kritik farklılıklar vardır. Bu bölümde ürünün aktivite sistemini diğer somatostatin analoglarınınkiyle karşılaştıracağız ve bu ayrımların klinik uygulamaları açısından ne anlama gelebileceğini tartışacağız.

Ürünün ve diğer somatostatin analoglarının reseptör kısıtlayıcı profilleri temel farklılaşmadır. Birinci nesil somatostatin analogları olan oktreotid ve lanreotid, öncelikle SSTR2'ye bağlanır ve SSTR3 ve SSTR5'e daha düşük bir afiniteye sahiptir. Öte yandan, çok daha geniş bir bağlanma sahası aralığına ve SSTR1, SSTR2, SSTR3 ve SSTR5'e yüksek afiniteye sahiptir.

Ürünün onarıcı yeterliliği ve aktivite bileşeni, geniş reseptör kısıtlayıcı profilinden önemli ölçüde etkilenir. Pasireotid, daha spesifik somatostatin analoglarının aksine, çeşitli SSTR alt tiplerine odaklanarak kimyasal deşarj ve kanser gelişimi üzerinde daha güçlü ve daha kapsamlı inhibitör etkiler gösterebilir. Çeşitli SSTR alt tiplerinin hastalık patogeneziyle ilişkili olduğu Cushing hastalığı ve akromegali gibi durumlarda bu özellikle önemlidir.

Örneğin Cushing hastalığındaki kortikotrof adenomlar, aslında oktreotid veya lanreotid ile tanımlanmayan yüksek düzeyde SSTR5 içerir. ACTH sekresyonunu etkili bir şekilde baskılar ve SSTR5'e olan yüksek afinitesi nedeniyle başarısız olan veya ameliyat edilemeyen önemli sayıda Cushing hastalığı hastasında kortizol seviyelerini normalleştirir. Bu geliştirilmiş uygulanabilirlik, ürünün sonuçlar açısından sahte tedavi ve diğer klinik tedavilerden daha iyi performans gösterdiği klinik ön çalışmalarda kanıtlanmıştır.

Somatotrof adenomlar benzer şekilde akromegalide SSTR2, SSTR3 ve SSTR5 dahil çok sayıda SSTR alt tipini eksprese eder. Oktreotid ve lanreotid, akromegali hastası birçok kişide GH ve IGF-1 düzeylerini düşürebilse de, bazılarının tedaviye dirençli hale gelme veya hepsini birden almayı bırakma şansı vardır. PAOLA çalışması, daha geniş reseptör bağlanma profilinin bu hastaların direncin üstesinden gelmesine ve biyokimyasal kontrolü iyileştirmesine yardımcı olabileceğini öne sürüyor.

Pasireotidin daha kapsamlı reseptör kısıtlayıcı profili, kimyasal emisyonun kontrol edilmesinde daha iyi uygulanabilirliğine rağmen, antiproliferatif ve antitümör etkileri açısından da benzer şekilde faydalar sağlayabilir. Çeşitli SSTR alt türlerine odaklanarak, MAPK ve PI3K yollarına benzer şekilde hücre gelişimi ve azmi ile daha büyük ölçüde aşağı akış dolu yolaklarını ayarlayabilir. Bunun, hem nöroendokrin hem de nöroendokrin olmayan tümörlerde apoptozu ne kadar iyi teşvik edebileceği ve tümör büyümesini durdurabileceği üzerinde etkisi olabilir.

Her durumda, ürünün daha büyük reseptör sınırlama profilinin, diğer somatostatin analoglarından öne çıkan başka bir tesadüfi etki profiliyle benzer şekilde bağlantılı olabileceğinin gözlemlenmesi zorunludur. En belirgin fark Pasireotide'in hiperglisemi ve diyabet riskini arttırmasıdır. Bu durumun, ürünün pankreas beta hücrelerinde taşınan ve insülin salınımında bir bölüm bekleyen SSTR5'e olan yüksek eğiliminin doğrudan bir sonucu olduğu kabul edilmektedir. İnsülin sekresyonunu inhibe ederek hiperglisemiye neden olabilir veya şiddetlendirebilir, bu da tedavi sırasında kan şekeri seviyelerinin dikkatli bir şekilde izlenmesini ve yönetilmesini gerektirir.

Öte yandan, SSTR2'ye daha spesifik bağlanmaları nedeniyle oktreotid ve lanreotid daha uygun bir metabolik profile sahiptir ve hiperglisemiye neden olma olasılıkları daha düşüktür. Bireysel hastaların glisemik durumu ve diğer risk faktörleri dikkate alındığında, etki profillerindeki bu farklılık somatostatin seçimini kolaylaştırabilir.

Her şeyi hesaba katarak,PasireotidAktivite sistemi, temel olarak SSTR1, SSTR2, SSTR3 ve SSTR5 reseptör kısıtlayıcı profillerine yönelik daha belirgin kısmilik nedeniyle diğer somatostatin analoglarınınkinden farklılık gösterir. Daha geniş bir SSTR alt tipi aralığını hedef aldığı için, özellikle birden fazla SSTR alt tipi söz konusu olduğunda hormon salgılanmasını kontrol etmede ve tümör büyümesini engellemede daha etkilidir. Her durumda, ilacın belirgin ikincil etkileri, özellikle de artan hiperglisemi kumarı, ayrıca daha kapsamlı reseptör kısıtlayıcı profilinden de etkilenmektedir. Bu nitelikleri anlamak, bireysel hastalar için en makul somatostatin temelini seçmek ve karşıt etkileri kısıtlarken tedavi sonuçlarını güncellemek açısından zordur.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... ve Boscaro, M. (2012). Cushing hastalığında pasireotidin 12-aylık 3. aşama çalışması. New England Tıp Dergisi, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Çalışma Grubu. (2014). Yeterince kontrol edilemeyen akromegalisi (PAOLA) olan hastalarda pasireotid ile oktreotid veya lanreotid ile tedaviye devam edilmesi: randomize, faz 3 çalışma. Lancet Diyabet ve Endokrinoloji, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D. ve Fleseriu, M. (2014). Hipofiz adenomlarında somatostatin reseptör ligandları ve tedaviye direnç. Moleküler Endokrinoloji Dergisi, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. ve Weckbecker, G. (2002). SOM230: geniş somatotropin salınımını inhibe eden faktör (SRIF) reseptör bağlanmasına ve benzersiz bir antisekretuar profile sahip yeni bir somatostatin peptidomimetik. Avrupa Endokrinoloji Dergisi, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA ve Schoeffter, P. (2004). Çoklu ligand analogu SOM230'un insan rekombinant somatostatin reseptör alt tiplerindeki fonksiyonel aktivitesi, bunun nöroendokrin tümörlerdeki kullanışlılığını destekler. Nöroendokrinoloji, 80(Ek. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Cushing hastalığında ayda bir pasireotidin etkinliği ve güvenliği: 12 aylık bir klinik çalışma. Lancet Diyabet ve Endokrinoloji, 6(1), 17-26.

7.Silverstein, JM (2016). Cushing hastalığı veya akromegali hastalarında pasireotidin neden olduğu hiperglisemi. Hipofiz, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. ve Mudaliar, S. (2013). Pasireotid ile ilişkili hiperglisemi: Sağlıklı gönüllülerde yapılan mekanik bir çalışmanın sonuçları. Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi, 98(8), 3446-3453.