giriiş
Preterm çalışma, 37. gebelik haftasından önce standart rahim çekilmesi ve rahim ağzı değişiklikleri ile tanımlanan bir durumdur.Atosiban Erken doğum tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Tokolitik konusunda uzman olan Atosiban, uterusun boğulma etkilerini sınırlandırarak preterm hareketin ertelenmesine yardımcı olur, sonuç olarak çocuğa daha fazla şans verme şansı tanır ve sorunlu doğumla ilgili karmaşıklıklara dair bahisleri azaltır. Atosiban'ın oksitosinin kötü adamı olup olmadığı asıl mesele. Bu blog yazımızda Atosiban ile oksitosin arasındaki ilişkiyi, etki mekanizmasını ve erken doğum yönetimindeki rolünü araştıracağız.
Atosiban'ın etki mekanizması diğer tokolitik ajanlardan nasıl farklıdır?
Atosiban, oksitosin reseptörü kötü adamları olarak adlandırılan ilaç sınıfında yeri olması nedeniyle kalsiyum kanal blokerleri, magnezyum sülfat ve beta-adrenerjik reseptör agonistleri gibi diğer tokolitiklerden ayrılıyor. Bu diğer ilaçlar çeşitli mekanizmalar yoluyla rahim kasılmalarını azaltırken, atosiban özellikle oksitosin reseptörünü hedef alarak oksitosinin rahim üzerindeki etkisini bloke eder.
Beta-adrenerjik reseptör agonistleri, örneğin ritodrin ve terbutalin, rahimdeki beta-2 reseptörlerini aktive ederek çalışır ve miyometriyumun (rahmin katı tabakası) gevşemesine neden olur. Neyse, bu uzmanlar aynı zamanda vücudun çeşitli yerlerindeki beta reseptörlerini de etkileyerek annede taşikardi, çarpıntı ve titreme gibi yardımcı etkiler yaratıyor. Rahim düz kas hücreleri nifedipin ve diğer kalsiyum kanal blokerleri ile daha az kasılır. Başka bir tokolitik ajan olan magnezyum sülfatın, uterus kontraktilitesini azaltmak amacıyla düz kas hücrelerine giriş için kalsiyum ile rekabet ettiği düşünülmektedir.
Atosiban ise daha hassas çalışıyor. Oksitosin reseptörünün acımasız kötü adamıdır; bu, reseptöre bağlandığını ve oksitosinin rahim için sonuçlarını uygulamasını engellediğini ima eder. Atosiban, oksitosinin etkisini seçici olarak bloke ederek diğer organ sistemlerini önemli ölçüde etkilemeden uterus kasılmalarını etkili bir şekilde azaltır.
Bu belirlenmiş yaklaşım, diğer tokolitik uzmanlara göre birkaç avantaj sunar. İlk olarak, sistemik yan etkiler daha az olasıdır.Atosibançünkü sadece rahmi etkiler. İkincisi, oksitosinin rahim kasılmalarını başlatma ve sürdürmede çok önemli bir rol oynadığı bilindiğinden, erken doğum daha kesin ve etkili bir şekilde yönetilebilir. Son olarak, Atosiban'ın hareketinin kendine özgü düşüncesi, hedef dışı etkiler ve hoş olmayan tepkiler olasılığını sınırladığından, onun mükemmel güvenlik profiline katkıda bulunabilir.
Klinik çalışmalar atosiban'ın yenidoğan sonuçlarını iyileştirdiğini ve erken doğumları geciktirdiğini göstermiştir. Avrupa Atosiban Araştırma Toplantısı, Atosiban'ın doğumu 48 saat 7 gün geciktirmede neredeyse beta-adrenerjik reseptör agonistleri kadar etkili olduğunu, ancak annedeki kardiyovasküler ikincil etkilerin oranının önemli ölçüde daha düşük olduğunu buldu. Benzer bulgular, Atosiban'ın doğumu geciktirmede beta-agonistler kadar etkili olduğunu ve annelere daha yüksek düzeyde güvenlik sunduğunu tespit eden Dünya Çapındaki Atosiban Beta-agonistlere Karşı Çalışma Grubu tarafından da yapıldı.
Sonuç olarak Atosiban, oksitosin reseptörünün antagonisti olarak etki mekanizması nedeniyle diğer tokolitiklerden ayrılmaktadır. Atosiban, oksitosinin rahim üzerindeki aktivitesini özel olarak engelleyerek rahim kasılmalarını gerçekten azaltabilir ve erken doğumu geciktirebilir, aynı zamanda temel tesadüfi etkiler ve düşmanca tepkiler ile ilgili kumarı sınırlayabilir.AtosibanHedeflenen yaklaşımı, kanıtlanmış etkinliği ve olumlu güvenlik profili nedeniyle erken doğumun yönetimi için yararlı bir seçenektir.
Erken doğumda oksitosinin rolü nedir ve Atosiban etkilerini nasıl engeller?
Hipotalamus oksitosin hormonunu üretir ve arka hipofiz bezi salgılar. Doğum sırasında rahimde meydana gelen kasılmalar, emzirme ve sosyal bağlanma da dahil olmak üzere bir dizi fizyolojik süreç için gereklidir. Erken doğumla ilgili olarak, oksitosinin, kompresyonların başlangıcına ve desteğine katkıda bulunan, uterus eyleminin hayati bir itici gücü olduğu kabul edilmektedir.
Birkaç kanıt oksitosinin erken doğumda oynadığı rolü desteklemektedir. Birincisi, rahimde, özellikle miyometriyumda, rahim kontraktilitesinin düzenlenmesine yardımcı olan çok sayıda oksitosin reseptörü vardır. İkincisi, oksitosin düzeylerinin doğum sırasında, hem term hem de preterm dönemde arttığı, bunun da kasılmaların başlangıcında ve gelişmesinde rol oynadığının gösterilmesidir. Üçüncüsü, doğum indüksiyonu veya kontraksiyon artırma prosedürleri sırasında uygulandığında ekzojen oksitosin uterus aktivitesini uyarabilir ve doğumla sonuçlanabilir.
Oksitosin reseptörüne odaklanmak, rahim kompresyonlarına ilişkin kılavuzlarda oksitosinin önemi nedeniyle erken doğumun yönetimine yönelik bir çalışmanın odağı haline gelmiştir. Oksitosin reseptörünün kötü adamı olan Atosiban, oksitosinin rahim üzerindeki etkisini baskılayarak rahim basılarının tekrarını ve ciddiyetini azaltır.
Hangi bileşenAtosibanOksitosinin etkilerini ciddi bir tehdit yoluyla sınırlıyor. Atosiban'ın oksitosin reseptörüne yüksek afinitesi vardır ve oksitosinin reseptöre bağlanmasını ve onu aktive etmesini önler. Bu oksitosin bayrak bariyeri, rahim düz kas sıkışması için önemli olan hücre içi kalsiyum seviyelerinde bir azalmaya neden olur. Atosiban, kalsiyum akışını azaltarak ve kasılma aparatını kısıtlayarak uterusun gevşemesini ve sakinleşmesini başarılı bir şekilde geliştirir.
Atosiban yalnızca oksitosin reseptörüne karşı etkilidir ve vazopressin V1a reseptörü gibi diğer reseptörlere afinitesi çok azdır. Bu seçicilik önemlidir çünkü hedef dışı etkiler ve düşmanca tepkiler olasılığını azaltır. Tokolitik ajanlar ise beta-adrenerjik reseptör agonistleridir, daha geniş bir aktivite aralığına ve çoklu organ sistemlerini etkileme yeteneğine sahiptirler. Sonuç olarak yan etkilere neden olma olasılıkları daha yüksektir.
Klinik değerlendirmeler, Atosiban'ın oksitosinin tetiklediği rahim sıkılaştırma etkilerini engellemede ve erken doğumu geciktirmede yeterliliğini göstermiştir. Romero ve arkadaşları. Erken doğum yapan kadınlarda yapılan araştırmada, atosiban'ın uterus eylemini tamamen azalttığı ve sahte tedaviyle karşılaştırıldığında hamileliği geciktirdiği ortaya çıktı. Benzer şekilde, AvrupaAtosibanİnceleme Buluşması, Atosiban'ın hareketi erteleme konusunda aslında beta-adrenerjik reseptör agonistleri kadar güçlü olduğunu ve anneye yönelik isteğe bağlı etkilerin daha düşük bir olay olduğunu buldu.
Erken doğum, Atosiban ile yönetilebilir çünkü oksitosinin rahim üzerindeki etkisini seçici olarak bloke edebilir, kontraktiliteyi azaltabilir ve sükuneti teşvik edebilir. Atosiban, oksitosin reseptörünü hedef alarak erken doğumu etkili bir şekilde geciktirebilir, neonatal sonuçları iyileştirebilir ve sistemik yan etki ve advers reaksiyon olasılığını azaltabilir.
Erken doğumun tedavisinde kullanılan başka oksitosin antagonistleri var mı?
Atosiban, erken doğum tedavisinde en genel olarak düşünülen ve klinik olarak dahil edilen oksitosin düşmanı olsa da, oksitosinin aktivitesini engelleme ve erken doğumun ertelenmesini engelleme yetenekleri açısından incelenen farklı karışımlar da vardır. Barusiban, retosiban ve epelsiban sadece birkaç örnektir.
Barusiban tokolitik özellikleri açısından araştırılmıştır. Oksitosin reseptörünün seçici bir antagonistidir. Atosiban gibi Barusiban da oksitosin reseptörüne bağlanmak için Atosiban ile rekabet eder ve oksitosinin uterusa etki etmesini engeller. Barusiban'ın hem insan miyometrial dokusunda hem de hayvan modellerinde oksitosinin neden olduğu rahim kasılmalarını etkili bir şekilde önlediği klinik öncesi çalışmalarda gösterilmiştir. Randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada Barusiban'ın erken doğum riski taşıyan kadınlarda rahim aktivitesini önemli ölçüde azalttığı ve hamileliği uzattığı bulundu.
Retosiban, erken doğum tedavisinde araştırılan bir başka oksitosin reseptör düşmanıdır. Yarı ömrü daha uzundur ve yapısal olarak benzer olmasına rağmen Atosiban'dan daha etkilidir. Retosiban, klinik öncesi çalışmalarda olumlu bir güvenlik profili ve oksitosin kaynaklı uterus kasılmalarının güçlü bir inhibisyonunu göstermiştir. Aşama II klinik ön hazırlık çalışması, retosiban'ın erken doğum yapan kadınlarda uygulanabilirliğini ve güvenliğini değerlendirdi ve bunun, sahte tedaviyle karşılaştırıldığında, uterus hareketini temel olarak azalttığını ve doğumu ertelediğini buldu.
Epelsiban, erken doğum çalışmasını baskılama yeteneği nedeniyle okunan, peptit olmayan oksitosin reseptörü kötü adamdır. Benzeri olmayanAtosibanve diğer peptit bazlı kötü adamlar, epelsiban ağızdan dinamiktir ve daha uzun süreli bir aktivite süresine sahiptir. Epelsiban'ın hayvan modellerinde önemli yan etkilere neden olmadan doğumu geciktirdiği ve rahim kasılmalarını azalttığı gösterilmiştir. Ancak epelsiban'ın insanlardaki etkinliği ve güvenliği konusunda klinik veri eksikliği mevcut ve tokolitik bir ajan olarak potansiyelini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var.
Bu spesifik oksitosin antagonistlerine ek olarak, erken doğumun kontrol altına alınması amacıyla oksitosin reseptörünü hedef alan yeni bileşikler de geliştirilmiştir. Bunlar, oksitosin reseptörünün etkisini ayarlayabilen allosterik modülatörler olarak iki peptid ve peptid olmayan atomu da içerir. Bu bileşiklerin birçoğunun henüz başlangıç aşamasında olmasına rağmen, gelecek araştırmalar ve klinik uygulamalar için umut verici yolları temsil etmektedirler.
Oksitosin kötü adamlarının erken doğum tedavisinde garanti göstermiş olmasına rağmen, kullanımlarının kısıtlamalar olmadan olmadığını dikkate almak hayati önem taşımaktadır. Diğer tokolitik uzmanlar gibi, oksitosinin kötü adamları da erken çalışma zihniyetinde zorlayıcı değildir ve hastalık veya plasental beklenmediklik gibi belirli kumar faktörleri karşısında yaşayabilirliği kısıtlayabilir. Ek olarak, henüz anne karnındayken oksitosin antagonistlerine maruz kalan bebeklerin uzun vadeli güvenliği ve gelişimsel sonuçları konusunda ek araştırmalara ihtiyaç vardır.
Her şey bir yana,AtosibanErken doğum tedavisinde en çok araştırılan ve yaygın olarak kullanılan oksitosin düşmanı olmaya devam etse de, oksitosin reseptörüne odaklanan ve tokolitik uzmanları olarak garanti gösteren farklı karışımlar geliştirilmektedir. Barusiban, retosiban ve epelsiban sadece birkaç örnektir. Bu alandaki araştırmalar gelişmeye devam ettikçe, erken doğumu önleyecek ve iki anne ve bebek için sonuçları daha da geliştirecek yeni ve daha uygulanabilir tedavilerin önünün açılacağına inanılıyor.
Referanslar
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... ve Creasy, GW (2000). Erken doğumun tedavisinde bir oksitosin reseptör antagonisti (atosiban): tokolitik kurtarma ile randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi, 182(5), 1173-1183.
2. Dünya çapında Atosiban'a karşı Beta-agonistler Çalışma Grubu. (2001). Erken doğum tedavisinde oksitosin antagonisti atosiban'ın beta-adrenerjik agonistlere karşı etkinliği ve güvenliği. BJOG: Uluslararası Kadın Hastalıkları ve Jinekoloji Dergisi, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ ve Chellman, GJ (2005). Yeni, oldukça güçlü ve uzun etkili bir oksitosin antagonisti olan Barusiban: Erken doğumun sinomolgus maymun modelinde atosiban ile farmakokinetik ve farmakodinamik karşılaştırma. Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M. ve Arce, JC (2009). Seçici bir oksitosin antagonisti olan barusiban'ın geç gebelik döneminde erken doğum tehdidine etkisi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Spontan erken doğumun tedavisi için seçici bir oksitosin antagonisti olan Retosiban (GSK221149): Hamile kadınlarda güvenliği ve etkinliği değerlendirmek için farmakokinetik/farmakodinamik adaptif randomize kontrollü çalışma. Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). Sağlıklı erkek ve kadınlarda epelsiban ve aktif metabolitinin farmakokinetik ve farmakodinamik modellenmesi. Klinik Farmakokinetik, 57(11), 1435-1447.
7.Kim, SH, Bennett, PR ve Terzidou, V. (2017). Erken doğum tedavisinde gelişmeler: oksitosin antagonistleri. Obstetrik ve Jinekolojide Güncel Görüş, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG ve Papatsonis, DN (2014). Erken doğumun engellenmesi için oksitosin reseptör antagonistleri. Cochrane Sistematik İncelemeler Veri Tabanı, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S. ve Liley, H. (2005). Erken doğumun engellenmesi için oksitosin reseptör antagonistleri. Cochrane Sistematik İncelemeler Veri Tabanı, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). Oksitosin, insan gebelik dokularında NF-κB aracılı inflamatuar yolları aktive eder. Moleküler ve Hücresel Endokrinoloji, 403, 64-77.